真实世界榄香烯乳状注射液治疗全人群临床特征及联合用药规律研究

席俊羽，赵晓晓，谢雁鸣*，余小康

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 2.中国人民大学统计学院，北京 100872）

榄香烯是从姜科植物温郁金中提取出的萜烯类化合物，能直接抑杀肿瘤细胞或抵抗肿瘤细胞浸润和转移，诱导肿瘤细胞分化凋亡，抑制肿瘤血管生成，提高机体免疫力，同时可逆转肿瘤细胞的耐药性［1］，对放化疗具有增敏作用，常联合放、化疗常规方案用于肺癌、肝癌、食道癌等恶性肿瘤的治疗［2-3］。医院信息系统（HIS）采集了大量真实、多维度的电子病例数据，包含患者住院期间详尽医嘱用药信息。本研究采用关联规则算法深入挖掘真实世界使用榄香烯注射液的全人群的临床数据，探究该制剂与中西药化疗方案联合应用特征，以期为其临床应用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源 基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的大型数据仓库［4］，数据来源于2003 年1 月至2019 年7 月全国21 家三甲医院（黑龙江2 家、吉林1 家、辽宁1 家、北京6 家、河北1 家、河南3 家、山东2 家、广东3 家、福建2 家）HIS 中至少使用过1 次榄香烯乳状注射液（大连华立金港药业有限公司）的4 221 例住院患者信息。研究经中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会批准（2011，NO.11）。

1.2 数据库结构规范化及数据标准化 对于来自全国不同医疗单位的病历记载规则、分类标准和管理方式进行标准化处理。参照国际疾病分类（ICD-10）编码标准化西医诊断，国家标准《中医病证分类与代码》 规范中医证候，去除混杂、缺失、不相关信息后进行分析。

1.3 数据分析 HIS 数据库的分析过程包括数据预处理阶段、基本描述阶段、深入描述阶段、统计建模阶段、统计分析报告整理阶段［5］。本研究采用SAS 9.2、R 软件进行数据统计，SPSS Clementine 12.0 软件进行数据关联分析，SQL-Sever 2008 软件对数据库进行管理，Excel 2019 软件辅助作图。

1.4 分析内容 纳入患者提取信息包括患者住院基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息4 个主要模块，对患者基本信息、性别分布、年龄分布、职业分布、入院形式、入院科室、住院时间、入院病情、西医诊断、中医证候、用药信息（给药剂量、用药疗程）、治疗结局及入院的季节、节气、联合用药等方面进行分析。

2 结果

2.1 一般特征

2.1.1 性别、年龄 表1 显示，男性多于女性。表2 显示，年龄最大为93 岁，平均值为60.18 岁，中位数为62岁。表3 显示，46～65 岁患者最多，其次为66 ～85 岁，并且各年龄段男性均多于女性。

表1 患者基本信息、住院信息分布

表2 联合中西药分布

表3 合并用药关联规则分析

2.1.2 职业 表1 显示，除不便分类的其他人员外，办公人员最多，其次为专业技术人员。

2.2 入院情况 除缺失的患者外，入院科室中肿瘤诊疗中心最多，共1 095 例，占比24.77%； 其次为放疗中心，共932 例，占比21.08%； 最少为儿科，共1 例，占比0.02%。另外，患者大多数以门诊方式办理入院，共3 930例，占比88.89%。

2.3 住院时间 表1 显示，平均住院时间为28.81 d，中位数为24 d，大多在28 d 以上，其次为15～28 d。

2.4 病重、病危、死亡情况 2 323 例患者病重，平均天数为16.36 d，最小天数＜1 d，最大天数为97 d，其中8～14 d最多，共568 例，占比12.85%。596 例患者病危，平均天数为0.43 d，最小天数＜1 d，最大天数为39 d，其中≤1 d 最多，共567 例，占比12.83%。245 例患者死亡，占比5.97%。

2.5 治疗结局 表1 显示，剔除缺失的病例数，未知例数最多，其次为好转例数。

2.6 用药信息

2.6.1 给药途径 表1 显示，静脉滴注最多，共4 056 例，占比96.53%，绝大多数均符合说明书要求。

2.6.2 单次用药剂量 表1 显示，平均单次用药剂量为98.36 mL，中位数为100 mL，最大剂量为4 000 mL，其中≤200 mL 最多。

2.6.3 疗程 表1 显示，平均用药天数为5.76 d，中位数为3 d，最小天数为＜1 d，最大天数为139 d，其中≤3 d 最多，其次为8～14 d。

2.7 季节、节气 表1 显示，春季入院患者最多，其次为夏季。图1 显示，立夏入院患者最多，其次为雨水，再次为小满。

图1 各节气入院患者雷达图

2.8 诊断信息

2.8.1 西医 肺恶性肿瘤占比14.35%，恶性肿瘤占比4.99%，高血压占比3.13%，脑恶性肿瘤占比2.86%，肝恶性肿瘤占比2.63%。

2.8.2 中医 由于HIS 来源的医院大多为西医医院，故有中医辨证记录者不多，排名前5 位的证型依次为气阴两虚证、肺脾两虚证、痰瘀互结证、肝肾亏虚证、气虚血瘀证。2.9 联合用药

2.9.1 联合中西药及其药理作用 表2 显示，所有患者均有合并用药记录，涉及760 种西药、480 种中药，中位数为25 种，四分位数下限为18 种，四分位数上限为35 种，四分位数极差为17 种，频数前5 位的西药分别为维生素药、地塞米松、注射用胰岛素及其类似药物、胸腺肽、呋塞米，中药分别为康艾注射液、复方苦参注射液、参芪扶正注射液、艾迪注射液、感冒清热颗粒。

2.9.2 关联规则分析 基于关联规则算法分析，获得与榄香烯注射液联用的中西药频繁项目集，结合支持度、置信度判定明确联合用药特征，见表3，再基于关联规则网络图对上述特征进行可视化展示，见图2 （由于所有患者都使用榄香烯注射液，故节点不包括该制剂。绿色圆圈代表中药，红色圆圈代表西药。联合使用频率≥14.45%时用粗线表示，≤6.71%时用虚线表示，介于两者之间时用细实线表示）。由此可知，西药联用明显多于中药，前者以肝素、利多卡因、地塞米松较常见，后者以复方苦参注射液较常见。

图2 合并用药关联规则网络

3 讨论

3.1 用药全人群基本特征

3.1.1 年龄 46～65、66～85 岁占总数的85.59%，年龄是恶性肿瘤的独立危险因素［6］，机体对各种危险因素的积累暴露也潜在包含于年龄因素中，随着老年人口数量增加，患患者数也随之上升。同时，46 ～65 岁人群占比较66 ～85岁高出8.01%，表明发病有一定年轻化趋势。

3.1.2 职业 专业技术人员、办公人员占比最高。《黄帝内经》 中的“阳化气，阴成形” 诠释了肿瘤的本质与病机特征，“阴成形” 的本质离不开“瘀” “痰” “毒” 三大病理因素［7］，专业技术人员、办事人员大多为生活在城市的脑力劳动者，久坐时间长，运动量少，气机不畅，气不行则血不流，停而为“瘀”； 平素案牍积劳，紧张焦虑，肝郁脾虚，加之饮食多为外卖等不健康食物，损伤脾胃，更易生“痰”； 城市的空气、水源及特殊职业人员的工作环境污染严重，是“毒” 的重要来源，久则“瘀” “痰” “毒” 三因素合而为病。

3.2 全人群用药信息 榄香烯注射液单次用药剂量、用药疗程、给药途径均有说明书可对照，但单次滴速、配液放置时间等指标尚无说明。本研究中有5 例超剂量用药，可能是由于部分西医师辨证不清或认为中成药温和、安全、不良反应小，故随意增加用药剂量。研究表明，超说明书剂量用药占中药注射剂临床使用存在问题的七成，并且超说明书使用剂量越大，越容易引起不良反应的发生［8-9］。全人群中老年人群占很大比重，他们肝肾功能退化，药物在其体内吸收、分布、代谢、排泄较慢，故不符合说明书的超剂量、超疗程用药能否提高临床疗效，以及是否会对患者用药带来安全隐患还需引起医务人员、药品研发人员的高度重视。

3.3 用药全人群住院节气、季节特征 中医认为，人体和自然界相统一，季节气候、昼夜晨昏交替都直接或间接影响人体脏腑功能和气血津液的变化，使机体产生相应的周期性生理或病理变化［10-11］。本研究发现，春夏之季立夏、雨水、小满等节气肿瘤住院患者最多，这可能是因为春夏之季人体内细胞代谢旺盛，也是肿瘤细胞异常代谢的高发季节，潜在的致病因素被激发； 春季气压低，患者思想压力大，常常肝气郁结，心情抑郁，而夏季天气过于闷热，容易出现精神烦躁，情绪波动更加明显； 雨水时节，阳气生发，天地交感，冰雪渐融，降水渐多，但此时北方冷空气活动依然很频繁，阴寒未尽，气温变化大，乍暖乍寒，人体易受邪气侵犯［12］； 立夏、小满时节天气逐渐变热，脾胃易被湿热之邪所困，加之肿瘤患者由于长期放化疗副作用，肠胃功能更弱，故气血生化之源不足，正气虚弱，难以抵挡肿瘤细胞的增生。因此，患者更应顺应四时养生，尤其警惕春夏之季的复发。

3.4 联合用药 关联规则是中医常用的较成熟的数据挖掘方法之—，它基于用药频数分布特征，可挖掘复杂数据集变量间的内部隐藏联系，探索深层次的联合用药相关规律［13-14］。本研究发现，榄香烯注射液＋利多卡因＋肝素是支持度最高的用药组合，这与用药全人群以肿瘤患者为主有关，并且患者在疾病发展的不同阶段都可能需要经历不同类型手术，故局麻药、抗凝剂具有较强的关联性； 在中西药联合用药中，感冒清颗粒＋麻仁软胶囊＋肝素支持度最高，生脉注射液＋麻仁软胶囊＋肝素置信度最高，其中感冒清颗粒疏风散寒，解表清热，麻仁软胶囊润肠通便，还能缓解肿瘤放化疗患者的恶心呕吐，增强营养吸收［15-16］，生脉注射液益气养阴，具有抑制肿瘤血管生成、降低放化疗引起的发热等增效减毒的作用［17-18］，此外榄香烯注射液＋复方苦参注射液＋西咪替丁＋托烷司琼＋地塞米松提升度也较高，其中复方苦参注射液清热利湿解毒，凉血散结止痛，能有效稳定、缩小多种类性恶性肿瘤的病灶［19］，而地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂是治疗化疗相关恶性呕吐的主流方案［20］，体现了中西医结合治疗肿瘤标本兼治的核心思想。

4 结论

本研究采用大型数据仓库中的信息系统，对榄香烯注射液用药全人群临床用药实际情况及其联合用药情况进行不同层面的分析，具有较高的真实性。同时，作为真实世界回顾性研究，本研究数据来源于不同医院，虽然等级一致，但机构地域分布不均衡，而且大多为西医院，存在一定程度的选择偏倚，数据量大而繁杂，在数据清洗、标准化过程中可能存在缺失和混杂［21］，如患者治疗结局存在大量“未知”，故尚不能得出用药剂量、用药疗程、联合用药方案与临床结局存在直接影响关系的结论。今后，需设计更严谨、更多角度的统计分析来适应临床复杂情况，以探索榄香烯注射液与中西药联用的规律。