中医药抗肾脏纤维化的研究进展

李旭萍，马鸿斌，马海兰

（甘肃中医药大学附属医院肾病科，甘肃 兰州 730020）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是重大公共卫生问题，全球一般人群患病率高达14.3%，我国18 岁以上人群患病率高达10.8%，且每年有1%患者进展为终末期肾病，对大众生命健康造成严重威胁［1］。CKD 主要病理特征为细胞外基质沉积及纤维化，患者肾功能呈进行性下降，肾纤维化是CKD 进展的主要病理基础，减轻肾纤维化是改善疾病预后的关键［2］。目前，CKD 临床治疗以西医治疗为主，随着中医药在内科疾病治疗的广泛应用，中医药抗纤维化积累了丰富经验。本研究就中医药的抗纤维化进展进行综述，为CKD 的中医药治疗提供参考依据。

1 肾纤维化的病因病机

1.1 现代医学机制 肾纤维化分为肾小球硬化及肾小管间质纤维化，肾小球硬化由肾小球血管内皮损伤引起，各类细胞因子释放，炎性细胞聚集于肾小球，诱发纤维化； 肾小管间质纤维化则由肾间质损伤引起，单核巨噬细胞大量浸润，诱导细胞因子、血管活性物质等大量聚集，使细胞外基质（extracellular matrix，ECM）生成、降解平衡失调，间质胶原堆积，肾小管间质纤维化形成［3-4］。因此，炎症反应及其相关损伤是引起肾纤维化的基础。近年，多条炎症相关信号通路在肾纤维化发生发展中的作用被报道。

1.1.1 TGF-β1／Smad 信号通路 转化生长因子β1（thansforming growth factor β1，TGF-β1）具有调节细胞增殖、分化及迁移等多种生理功能，TGF-β1 在肾脏表达较多，可加速纤维化进程，参与肾纤维化、系膜细胞基质聚集过程［5］。Sma-和Mad-相关蛋白 （Sma-and Mad-related protein，Smad）是TGF-β1 受体下游因子，调控细胞信号传导，参与TGF-β1 信号通路的Smad 蛋白有2 型、3 型、4 型、6 型及7 型，各分型发挥作用不同［6］。其中Smad2 及Smad3 为调节型受体，可在TGF-β1 受体激酶的磷酸化效应下激活，调节细胞信号通路传递，Smad4 与TGF-β1 结合形成复合物进入细胞核内，启动靶基因的转录，加速纤维粘连蛋白、胶原蛋白等蛋白基质转录，促进纤维化进程［7］。Smad6、Smad7 属于抑制型Smad，可抑制成纤维细胞增殖，并抑制成纤维细胞胶原蛋白合成，阻断Smad2 及Smad3 信号传导过程，抑制肾纤维化［8-9］。因此，TGF-β1 激活后可诱导下游不同Smad 蛋白表达，发挥肾纤维化促进／抑制效应，TGF-β1／Smad 信号通路也可作为治疗潜在靶标，为抗肾纤维化药物研究提供新方向。

1.1.2 Wnt／β-catenin 信号通路 Wnt 信号通路高度保守，在正常肾脏组织处于相对静止状态，少量β-连环蛋白（β-catenin）游离于内皮细胞外间隙。Wnt 信号通路激活后，β-catenin 由胞浆进入细胞核，与T 细胞因子／淋巴细胞增强因子结合，活化下游基因转录，调控E-cadherin 等纤维化相关基因表达，参与肾纤维化发生发展［10-11］。另外，研究发现［12］，Wnt 信号通路与TGF-β1 等通路存在密切联系，TGF-β1 可通过调节Wnt 配体的形成，活化Wnt4／βcatenin 信号通路，且在糖尿病肾病患者中Wnt4／β-catenin及TGF-β1／Smad2／3 信号通路存在一定交互作用。因此，TGF-β1／Smad 及Wnt／β-catenin 信号通路可能发挥协同、交互效应，共同参与肾纤维化进程，可作为抗纤维化药物研究的理论基础。

1.1.3 其他信号通路 酪氨酸激酶／信号传导与转录激活子 （ janus kinase／signal transducer and activator of transcription，JAK／STAT）通路参与多种疾病的发生发展。近年研究发现，JAK／STAT 可调节巨噬细胞活性，巨噬细胞激活可释放一氧化氮、白细胞介素等因子，加速纤维化，且能影响肌成纤维细胞及肾小管上皮细胞活性，参与肾小管间质纤维化进程［13］。丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路也与组织纤维化进程密切相关，MAPK 激活后磷酸化的p38MAPK 参与应激状态下的细胞凋亡、炎性反应等多项生理病理过程，调节炎症损伤性纤维化进展［14］。Ras 同源基因家族成员A （ras homologous gene family member A，RhoA）／Rho 激酶1 （rho kinase 1，ROCK1）在机体广泛存在，RhoA 可在炎症、应激等影响下被活化，并激活ROCK1，ROCK1 则传递活化信号，诱导下游炎症因子释放，加速肾纤维化进程［15］。磷脂酰肌醇-3 激酶／蛋白激酶B （phosphatidylinositol-3 kinase／protein kinase B，PI3K／Akt）信号通路也参与肾纤维化的调节，PI3K 激活后使Akt 活化，活化的Akt 又激活下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR），发挥促自噬、抗凋亡等生物学效应，参与肾纤维化的发生、发展［16］。综上所述，肾纤维化的发生发展可能涉及多条信号通路，临床可尝试多靶点、多途径给药，以抑制肾纤维化进程，肾纤维化发生机制见表1。

表1 肾纤维化发生机制

1.2 中医病机病因 《素问·金匮真言论》曰：“夫精者，生之本也”。《景岳全书》 中指出，“五脏所伤，穷必及肾”。肾为五脏之本，是元气产生及储存的部位，为人体生命活动提供原动力。肾脏主要功能包括肾主纳气、肾主藏精、肾主水，即肾脏功能正常方可协助肺脏生成宗气，以调节肺脏宣发与肃降； 肾精为繁衍后代、维持生长发育的基本物质，人体正常生命活动均依赖于肾精。肾脏蒸腾气化作用是肾脏调节水液分布及排泄的方式，肾脏功能正常才能维持正常的水液输布与排泄。《素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚”。有学者认为肾脏病变均以肾精气亏虚为起始，无论外感与内伤，肾脏病变均损伤“肾主藏精” 的肾精与肾气，而肾精亏虚可引起五脏六腑失去濡养，生命活动原动力不足，导致病变丛生［17］。现代医学中，肾小球硬化、肾小管间质纤维化分别由肾小球血管内皮损伤、肾间质损伤引起，即肾纤维化均由肾组织自身引起，与上述中医学者认为肾精气亏虚是导致肾脏病变的起始原因的观点相似。

中医学中无“肾纤维化” 病名，依据其致病特点及CKD 临床表现可将其归为“肾劳” “癃闭” “溺毒” 等范畴，肾精气亏虚，外邪入侵，致水液泛溢、疲血阻络为病机，湿、毒、虚、瘀夹杂，病邪不得下注，蓄积体内，正虚邪实逐渐加重而致病［18］。《脾胃论·脾胃盛衰论》曰：“百病皆由脾胃衰而生”。脾运化水液需要依赖肾气的蒸腾气化及肾阳的温煦，肾维持水液输布，则需依赖脾脏的协助，故补益脾肾有助于水液代谢。王汉岑等［19］提出，虚劳为CKD 发病基础，肾虚湿（热）瘀贯穿始终，且《理虚元鉴》 提出“三本二统” 治虚理念，三本即肺、脾、肾三脏，共同调节全身水液代谢，二统即肺、脾，“专补肾水者，不如补肺以滋其源，专补命火者，不如补脾建其中”，故补益脾肾、保肺均为CKD 治疗要点。王宇阳等［20］也指出，CKD 本虚标实，脾肾衰败，致浊邪壅滞三焦，蕴久化毒，浊、毒胶融，即“浊毒”，可采用芳香化浊、渗湿利浊、通腑泄浊等方法因势利导，驱邪安正。故活血化瘀、清热解毒、补益脾肾、扶正祛邪为CKD 抗肾纤维化的中医药治疗方向。

2 中医药抗肾纤维化

2.1 抗肾纤维化的单味中药

2.1.1 黄芪 味甘，性微温，归肺、脾经，补气固表，利尿排毒，排脓，敛疮生肌，是益气扶正的代表中药材［21］。现代药理学发现［22］，黄芪提取物可抑制TGF-β1／Smad 信号通路的活化，抑制组织纤维化。黄芪有效成分之一——黄芪甲苷则可通过抑制p38MAPK 的磷酸化，减轻肾小管间质纤维化［23］。黄芪三萜皂苷可抑制Wnt／β-catenin 信号通路活化，减少TGF-β 在成纤维细胞的表达，而控制心肌重构进程［24］。黄芪水提物则能抑制MAPK 信号通路，减轻炎症反应及细胞凋亡等生理病理反应，控制组织纤维化，有利于慢性肾功能衰竭治疗［25］。

2.1.2 大黄 味苦，性寒，泻热通畅，凉血解毒，逐瘀通经，近年学者提出，热、毒、瘀、痰、湿、浊等有形及无形之邪均可随大黄由魄门而出［26］。现代药理学研究发现，大黄有效单体成分之一——大黄素，具有抑制肾脏成纤维细胞活化增殖作用，并阻止ECM 聚集，还能减轻TGF-β1诱导的肾纤维化［27］。窦芳等［28］通过TGF-β1 刺激的人肾小管上皮细胞纤维化模型研究，发现大黄素能抑制自噬经典信号通路——Akt／mTOR 通路，减轻该模型纤维化，缓解细胞损伤。花慧莲等［29］也发现，大黄素可抑制Akt／mTOR 通路，改善高糖诱导的人肾小管上皮细胞的上皮-间质转分化，抑制细胞纤维化样改变。故大黄素可能通过多种信号途径减轻炎症反应，抑制纤维化，改善组织损伤。

2.1.3 冬虫夏草 味甘，性平，益气健脾，养血填精，且补肾双阳，为扶正补虚之要方［30］。研究发现，冬虫夏草及黄芪联用可下调肾组织TGF-β1 表达，阻滞TGF-β1／Smad信号通路传导，抑制ECM 生成，而调控肾纤维化［31］。另外，冬虫夏草提取物虫草素属嘌呤类生物碱，可抑制核转录因子-κB 信号通路，具有良好的抗炎作用，在保护肾小管上皮细胞损伤中发挥积极作用［32］。

2.1.4 丹参 味苦，性微寒，祛瘀止痛，活血通经，清心除烦，是目前临床广泛应用的中药材之一［33］。隐丹参酮是从丹参中提取的单体，现代药理学发现，隐丹参酮可下调组织TGF-β1 表达水平，抑制TGF-β1／Smad 信号通路，发挥抗炎等药理学作用［34］。徐斌等［35］进行体外实验发现，隐丹参酮能下调肾组织TGF-β1 的表达，抑制血管组织重塑。近年研究还发现，丹参主要成分丹参酮具有抗凝、溶栓、去纤等作用，丹参提取物则能通过抑制多种炎症因子表达，抑制肾脏炎症反应，修复肾组织病理损伤，在改善肾功能方面具有重要作用［36］。汪泉等［37］研究表明，丹参酮ⅡA 可降低胶原纤维Ⅳ、Ⅲ型前胶原蛋白等蛋白表达，延缓肾间质纤维化进展，改善慢性肾衰大鼠肾病理损伤。

2.1.5 其他 三七味甘、微苦，性温，散瘀止血，消肿定痛。三七皂苷R1 是三七的主要成分之一，可抑制TGF-β1／Smad3信号通路，调节糖尿病肾病大鼠的肾纤维化及炎症反应［38］。张之燕等［39］使用三七注射液干预阿霉素诱导的肾脏纤维化模型大鼠，发现三七注射液可通过阻断C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）介导的炎症反应，发挥抗肾纤维化作用。川芎味辛，性温，活血行气，祛风止痛。近年体外实验发现［40］，川芎的主要成分洋川芎内酯A可通过抑制Wnt4／β-catenin 信号通路，减少肾组织细胞外基质沉积，对抑制单侧输尿管梗阻模型大鼠的肾间质纤维化有利。丹皮酚自牡丹花根皮中提取，可调节氧化应激信号通路，抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞纤维化［41］。山茱萸主要成分山茱萸总苷可下调TGF-β1 等因子的表达，有利于抑制IgA 肾病模型大鼠肾系膜细胞增生及间质纤维化［42］。近年大量体外实验研究表明，多种中药材均有利于抑制肾纤维化。

2.2 抗肾纤维化的中药复方

2.2.1 抗纤灵 中药复方抗纤灵由丹参、牛膝、桃仁、大黄（酒）、当归等药材组成，方中丹参、当归补血活血，牛膝补肾活血，桃仁祛瘀活血，酒大黄清热泄浊，具有活血化瘀、清热泄浊之效。动物实验还发现，此方可下调慢性肾衰竭小鼠心脏TGF-β1 水平，抑制TGF-β1／Smad 信号通路，抗心肌纤维化效果显著［43］。研究发现，抗纤灵以活血为主，兼以扶正泄浊，攻补兼施，使泻而不伤正，补而不滞邪，对慢性肾衰疗效较好，并抑制TGF-β1、Smad3 表达，发挥良好抗肾纤维化作用［44］。

2.2.2 益肾化瘀方 益肾化瘀方具补益脾肾、活血通络、清热解毒之效，方中山茱萸、思仲为君药，益气消肿、温补脾肾； 丹参、水蛭、地龙为臣药，辅以活血通络之功，调畅气机； 土茯苓、蒲公英、鱼腥草等为佐药，清热解毒、祛瘀降浊； 牡蛎、龙骨为使药，镇惊安神； 全方纠正脾肾之虚，活血降浊，化瘀通路，不仅调节水液代谢，同时纠正疲血阻络，为针对CKD 肾纤维化病因病机的治疗要方［45］。有学者将益肾化瘀方与中药免疫抑制剂联合应用，发现该治疗方案能有效降低慢性肾炎患者蛋白尿，并下调Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原等肾纤维化指标，在延缓肾纤维化进程中具有积极作用［46］。

2.2.3 温补固肾方 温补固肾方由党参、山萸肉、芡实、枸杞子、覆盆子、菟丝子、淫羊藿、益智仁组成，具有温肾助阳之效，以助命门之火，固护肾气，摄纳精微，辅之收敛固涩之效，固涩精微，可减轻CKD 伴肾小管间质损害者临床症状，延缓肾纤维化进程［47］。另有学者将实脾固肾方用于CKD 治疗，也取得良好疗效，与温补固肾方不同的是，方中重用黄芪，益气扶正，白术健脾利湿，增强益气健脾之效，抗肾纤维化疗效显著［48］。故固肾方加味温补、实脾，可针对CKD 病因进行治疗，有效延缓肾纤维化。

2.2.4 健脾益肾方 健脾益肾方包括党参、黄芪、茯苓、白术、地榆炭、小蓟、牛膝、山萸肉、金樱子、山药、益智仁、薏苡仁等，全方注重健脾益气，方中黄芪补中益气，白术健脾补气，党参补益脏气，使脾脏健运化生，气血得力而推行，肾脏得以濡养，而改善肾脏气化功能，对慢性肾小球肾炎治疗有效［49］。全红等［50］将健脾益肾方加减与常用西药雷公藤多甙片联合使用，发现该中西医结合疗法治疗脾肾气虚型慢性肾小球肾炎有效，患者蛋白量明显减少，具有良好抗肾纤维化作用。海江等［51］自拟补气健脾益肾汤，与健脾益肾方相似，均重用党参、黄芪、茯苓等益气健脾药材，但加淫羊藿、巴戟天补阳，加地龙通经活络，加水蛭逐淤，在补气健脾的同时，温阳补肾，化瘀活络，有效治疗成人原发性肾病综合征。

2.2.5 补肾健脾化浊方 补肾健脾化浊方以六味地黄丸化裁，配合四物汤，并辩证加减，包含大黄、黄芪、丹参、白术、茯苓、黄连、枸杞、生地、何首乌、山药、川芎、当归，全方补肾益精、健脾益气、平调阴阳，兼活血化瘀之功，可减轻肾纤维化，治疗慢性肾功能衰竭疗效良好［52］。郭建勋［53］利用补肾健脾化浊方治疗早期糖尿病肾病脾肾气虚证，发现其疗效显著，可延缓肾病进展。

2.2.6 清肾颗粒 中药复方清肾颗粒具清热化湿、祛瘀泄浊之效，可泄慢性肾衰患者“湿” “热” 之浊，并抑制炎症因子高表达，抗肾脏纤维化效果良好，对改善肾功能有利［54］。另有学者就作用机制深入研究，发现肾浊清颗粒可通过下调Smad2 表达、上调Smad7 表达，调控TGF-β1／Smad 信号通路，有效延缓肾间质纤维化［55］。

2.2.7 肾安丸／方 肾安丸由党参、山药、白术、白扁豆、薏苡仁、砂仁、大黄、干姜组成，方中以党参、山药为君药，补中益气、健脾益肾； 白术、白扁豆、薏苡仁健脾化湿，砂仁行气温中，共为臣药； 佐以大黄泻热，直达下焦，干姜温脾胃之阳，全方共奏健脾益气化湿、泻热逐瘀之效，可打破CKD 患者体内“虚、湿、瘀、毒” 恶性循环，延缓肾纤维化［56］。肾安方则重用大黄，通利肠腑，应用茯苓、猪苓、车前子、泽泻利水渗湿，黄芪健脾行气，丹参等活血化瘀、利水消肿，太子参、南沙参清热养阴、利水而不伤阴，诸药合用则益气健脾、固本培肾、泄浊解毒，可缓解慢性肾功能不全者临床症状，改善肾功能［57］。

2.2.8 其他 清化固肾排毒颗粒由黄芪、山药、柴胡、白花蛇舌草、金钱草、大黄、白芥子组成，干预单侧输尿管梗阻模型大鼠后，可下调核转录因子-κB、单核细胞趋化蛋白-1 的表达，抑制炎症反应，发挥抗肾纤维化作用［58］。肾复康包含土黄芪、太子参、生地黄、山茱萸、茯苓等多味药材，具有健脾补肾、泻浊排毒之效，体外实验发现，该方剂能降低肾间质纤维模型大鼠肾脏TGF-β1、Smad2 水平，抗纤维化作用良好［59］。肾复康Ⅱ号为益肾散结方，包含山萸肉、菟丝子、金樱子、仙灵脾、丹参、姜黄、赤芍等，可下调肾脏间质纤维化模型大鼠肾组织TGF-β1 表达，减轻肾纤维化［60］。综上所述，多项病例研究及体外实验表明，多种中药复方具有抗肾纤维化作用。中医药抗纤维化机制总结见表2。

表2 中医药抗纤维化机制

2.3 肾纤维化的中医外治

2.3.1 针灸 针刺具有调畅经络气血运行、调节阴阳平衡等功效，近年有学者使用电针刺激“肾俞” “膈俞”，发现高血压引起的肾损害得到明显减轻，并指出针刺上述穴位可扶正活血，缓解虚劳等中医证候［61］。穴位埋线是针灸疗法在临床上的延伸，是以经络辩证理论为指导的中医外治方法，有学者取穴气海埋线，以调畅气机、固精补肾，并取三阴交、肺俞、脾俞及肾俞埋线，以调理肝、脾、肾，疏通经络，平衡阴阳，可下调炎性因子表达水平，对减轻肾损害有利［62］。艾灸可通过经络传导调整气虚之证，其温热刺激可激发经气，使艾绒的温经散寒功效及热力直达病所，张丽娟［63］将艾灸施以足三里、关元、气海、肺俞、神阙、命门、肾俞，以温肾养生、扶正祛邪，CKD 患者临床症状得到缓解。

2.3.2 穴位敷贴 穴位敷贴也是以经络辩证理论为基础的中医外治法，有学者将丁香、怀牛膝、黄精、何首乌等药物制成药膏，贴敷于足三里、三阴交、肾俞穴，以调畅全身经络气机，达到培补先后天之本的功效，有效治疗CKD，延缓病情进展［64］。

2.3.3 中药灌肠 中药灌肠也是中医外治方法之一，药物经肠道黏膜吸收，避免胃刺激，高雅楠［65］将大黄、蒲公英、牡蛎煎液用于保留灌肠，发现该疗法具有良好清热、泄下、软坚的功效，有效治疗慢性肾衰。龚学忠等［66］使用川黄方浓煎剂灌肠，并配合川黄方汤剂口服，发现该疗法具有良好的解毒化瘀功效，可缓解CKD 患者脾肾亏虚、毒瘀互结之证，保护肾功能。

3 结语

现代药理学研究已发现多种中药材在抗肾纤维化中具有一定作用，我国中医学者也根据CKD 病因病机辨证论治，提出了益肾化瘀方、温补固肾方等多种中药方剂，取得良好疗效。但目前中医对CKD 纤维化进程的临床分型、诊断标准及治疗原则尚未确定统一标准，中药复方药理作用机制处于动物实验等基础研究阶段，在一定程度上影响中医药疗法的可信度，且中医外治在抗肾纤维化中的应用较少，其相关作用机制的报道更是少见。因此，临床可多进行临床病例观察研究，进一步分析CKD 纤维化进程辩证分型及疗效标准，明确中药方剂及中医外治疗法的疗效机制，使中医药疗法更为科学地被应用。