三拗汤联合沙丁胺醇对咳嗽变异型哮喘患者的临床疗效

2024-01-29张延君孔祥才金继超白明学

中成药 2023年12期

张延君，刘菊，孔祥才，金继超，白明学

（郑州市中医院，河南郑州 450003）

咳嗽变异性哮喘是指以慢性咳嗽为主要临床表现的哮喘，常为刺激性咳嗽，多发生在夜间或凌晨，病理改变同哮喘［1-2］，本病在儿童时期发病率较高，伴随长期咳嗽、呛咳，严重者伴随胸闷，而且具有高反应性，易受冷空气，上呼吸道感染，吸入皮毛、花粉、刺激性气体（油烟），食物过敏或剧烈运动等因素刺激诱发，病情迁延难愈合，严重影响生活质量［3-4］。沙丁胺醇对抑制过敏性介质释放、调节气道评价及呼吸道黏膜具有较好疗效，常用于治疗咳嗽变异性哮喘，但单用疗效不理想。

中医认为，咳嗽变异性哮喘属于“哮证” “咳嗽” 等范畴，与患儿先天禀赋不足、肺气虚弱有关，加上寒、风等外邪侵袭，无以抵御，久滞于内，进而诱发疾病。三拗汤具有宣肺平喘、祛风、散寒止咳的功效，本研究考察该方联合沙丁胺醇对咳嗽变异型哮喘患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020 年4 月至2022 年4 月就诊于郑州市中医院的83 例咳嗽变异型哮喘患者，因患儿或家属个人因素脱落3 例，最终纳入80 例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组40 例。其中，对照组男性23 例，女性17 例；年龄5 ～15岁，平均年龄（6.63±1.61）岁；平均病程（6.22±1.31）个月，而观察组男性22 例，女性18 例；年龄4～14 岁，平均年龄（6.55±1.17）岁；平均病程（6.15±1.43）个月，2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（批号20200408）。

1.2 纳入标准（1）符合咳嗽变异型哮喘诊断标准［5-6］；（2）参照《中医儿科临床诊疗指南·小儿咳嗽变异性哮喘（制订）》［7］辨证为风寒袭肺证；（3）年龄4～15 岁；（4）依从性良好；（5）患者家属了解本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）精神障碍；（2）合并恶性肿瘤、感染性疾病、免疫功能障碍、凝血功能异常、严重脏器功能不全；（3）合并先天性呼吸道畸形、严重肺系疾病；（4）对本研究药物过敏；（5）近3 个月内服用过抗组胺类药物、支气管舒张剂；（6）依从性差。

1.4 治疗手段

1.4.1 对照组采用沙丁胺醇吸入气雾剂（商品名丹崖，蓬莱诺康药业有限公司，国药准字H37020544，0.1 mg×200 揿），每次吸入0.14 ～0.28 mg （即1～2 揿），必要时每隔4 ～8 h 吸入1次，连续治疗3 个月。

1.4.2 观察组在对照组基础上采用三拗汤，组方药材麻黄15 g、杏仁15 g、甘草9 g，清涕者，加防风10 g、苍耳子10 g；咳重者，加款冬花12 g、白前10 g；咽痒者，加麦冬15 g、蝉蜕9 g，由医院中药制剂室统一煎制，4～8 岁每天100～150 mL，8～15 岁每天150 ～200 mL，早晚2 次温服，连续治疗3 个月。

1.5 指标检测

1.5.1 血液指标治疗前后取患者晨起空腹静脉血各5 mL，采用酶联免疫吸附试验检测嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）、白三烯D4 （LTD4）、总IgE （TIgE）、白细胞介素-27 （IL-27）、神经激肽A （NKA）、特异性免疫球蛋白G4 （SIgG4）、P物质（SP）水平，相关试剂盒均购自上海瑶韵生物科技有限公司。再采用DP180 全自动血液分析仪（广州东唐生化科技有限公司）检测嗜酸性粒细胞（EOS）水平。

1.5.2 肺功能、气道阻力指标治疗前后采用FGY-200 肺功能检测仪（济南欧莱博科学仪器有限公司）检测PEF 昼夜变异率、用力呼出25%肺活量时最大呼气流量（FEF25）、呼气峰流速（PEF）。再采用脉冲震荡技术检测周边气道黏性阻力（R5-R20）、共振频率（Fres）、总呼吸黏性阻力（R5）、呼吸总阻抗（Zrs）。

1.5.3 临床症状评分采用哮喘控制测试表（ACT）进行评价，包括呼吸困难程度、夜间症状、药物使用、日常活动、哮喘控制情况，总分25 分，分数越高，哮喘控制越好。

1.5.4 生活质量评分采用儿科哮喘生命质量调查问卷（PAQLQ）进行评价，包括活动、症状、情感，总分161 分，分数越高，生活质量越好。

1.5.5 不良反应发生率、复发率治疗期间常规监测2 组肝肾功能、血尿粪常规，记录不良反应发生情况，计算其发生率。再记录2 组6 个月内复发情况，计算其发生率。

1.6 疗效评价参考文献［8］报道，（1）临床控制，体征、临床症状明显改善，咳嗽消失；（2）有效，体征、临床症状有所好转，咳嗽减轻；（3）无效，临床症状、咳嗽未改善。总有效率＝［（临床控制例数＋有效例数）／总例数］×100%。

1.7 统计学分析通过SPSS 23.0 软件进行处理，计量资料以（±s）表示，符合正态分布者组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用成组样本t检验，而不符合者采用U检验；临床疗效比较采用秩和检验；复发率比较采用卡方检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 EOS、SIgG4、TIgE、Eotaxin 水平治疗后，2 组EOS、TIgE、Eotaxin 水平降低（P＜0.05），SIgG4 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表1。

表1 2 组EOS、SIgG4、TIgE、Eotaxin 水平比较（x±s，n＝40）Tab.1 Comparison of EOS，SIgG4，TIgE and Eotaxin levels between the two groups （±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别Eotaxin／（ng·L-1）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后EOS／%SIgG4／（U·mL-1）TIgE／（U·mL-1）对照组 5.33±1.05 3.71±0.93* 259.23±27.25 830.31±28.13* 445.94±32.41 83.73±20.76* 245.53±23.45 213.06±20.64*观察组 5.38±1.12 3.16±0.64*＃ 260.28±26.79 901.26±35.84*＃ 444.87±31.35 62.91±15.58*＃ 246.47±24.50 193.39±15.73*＃

2.2 NKA、LTD4、IL-27、SP 水平治疗后，2 组NKA、LTD4、SP 水平降低（P＜0.05），IL-27 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组NKA、LTD4、IL-27、SP 水平比较（x±s，n＝40）Tab.2 Comparison of NKA，LTD4，IL-27 and SP levels between the two groups （±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别SP／（ng·L-1）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后NKA／（ng·L-1）IL-27／（pg·mL-1）LTD4／（ng·mL-1）对照组 505.15±22.85 483.34±20.95* 24.75±5.7537.14±7.19* 12.21±3.13 9.52±2.19* 448.19±28.25 203.29±20.11*观察组 506.12±23.81 458.11±17.09*＃ 24.52±5.3055.05±10.01*＃ 12.46±3.08 7.25±1.74*＃ 447.37±28.53 177.53±15.16*＃

2.3 R5-R20、Fres、R5、Zrs 治疗后，2 组R5-R20、Fres、R5、Zrs 降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组R5-R20、Fres、R5、Zrs 比较（x±s，n＝40）Tab.3 Comparison of R5-R20，Fres，R5 and Zrs between the two groups （±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别R5-R20／［kPa·（L·s）-1］Zrs／［kPa·（L·s）-1］治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后R5／［kPa·（L·s）-1］Fres／［kPa·（L·s）-1］对照组0.25±0.060.14±0.03*0.95±0.230.75±0.12*21.45±1.4718.05±1.33*0.96±0.150.76±0.11*观察组0.26±0.070.09±0.02*＃0.92±0.210.59±0.08*＃21.32±1.3916.84±1.15*＃0.98±0.130.68±0.07*＃

2.4 PEF 昼夜变异率、FEF25、PEF 治疗后，2组FEF25、PEF 升高（P＜0.05），PEF 昼夜变异率降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组PEF 昼夜变异率、FEF25、PEF 比较（x±s，n＝40）Tab.4 Comparison of PEF diurnal variation rates，FEF25s and PEFs between the two groups （±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别PEF／（L·min-1）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后PEF 昼夜变异率／%FEF25／（L·s-1）对照组24.65±4.4517.41±3.73*5.67±0.466.62±0.89*51.65±6.4562.41±7.73*观察组23.76±4.1313.74±2.52*＃5.72±0.537.75±1.02*＃52.76±6.7373.74±8.82*＃

2.5 ACT、PAQLQ 评分治疗后，2 组ACT、PAQLQ 评分升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组ACT、PAQLQ 评分比较（x±s，n＝40）Tab.5 Comparison of ACT and PAQLQ scores between the two groups （±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别PAQLQ 评分／分治疗前治疗后治疗前治疗后ACT 评分／分对照组 16.15±2.57 19.18±2.83* 48.63±11.65 98.01±16.53*观察组 15.61±2.35 22.23±3.51*＃ 49.48±12.19 118.66±20.44*＃

2.6 临床疗效、复发率观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），复发率更低（P＜0.05），见表6。

表6 2 组临床疗效、复发率比较（n＝40）Tab.6 Comparison of clinical efficacy and recurrence rates between the two groups （n＝40）

2.7 不良反应发生率 2 组肝肾功能及血、尿常规均无明显异常，对照组出现2 例胃肠道不适、2例头晕，观察组出现3 例胃肠道不适、2 例腹泻，经对症处理后均消失。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

咳嗽变异型哮喘是临床常见呼吸系统疾病，其发病与感染、生活环境、神经因素、气道炎症等因素有关［8-9］，存在由炎症介质、嗜碱粒细胞、EOS、肥大细胞等参与的气道炎症反应，在致病因子刺激下可刺激迷走神经反射而直接引起咳嗽，患者气道刺激感受器兴奋阈值较低，可提升各种刺激敏感性，产生气道高反应性，进而在不良刺激下引起顽固性咳嗽［10-12］。另外，咳嗽变异型哮喘患者非肾上腺能、非胆碱能神经，肾上腺能神经、胆碱能神经失衡，存在气道重建、支气管黏膜受损，迷走神经感受器暴露，导致咳嗽受体敏感性增加，可刺激迷走神经通路，致使患者产生咳嗽反应［13-15］。

中医将咳嗽变异性哮喘属于“哮证” “咳嗽”范畴，与患儿先天禀赋不足、肺气虚弱、外邪等密切相关，肺为娇脏，加上患儿肺气虚弱，卫外功能不足，加上寒、风等外邪侵袭，无以抵御，久滞于内，郁伏肺部，诱发咳嗽［16-17］。三拗汤中麻黄功效宣肺平喘、发汗散寒，为君药；杏仁功效止咳平喘，为臣药；甘草功效益气复脉、镇咳平喘，为佐使药，清涕者，加防风、苍耳子疏风解表、祛湿、通鼻窍；咳重者，加款冬花、白前润肺下气、止咳化痰；咽痒者，加麦冬、蝉蜕润肺清心、生津润燥、利咽，诸药合用，共奏宣肺平喘、散寒、止咳利咽之功。

前期报道，EOS 是引起气道炎症的常见细胞，Eotaxin 可活化Eos，促进后者黏附于微血管内皮细胞，损伤细胞组织，加重气道炎症［18］； TIgE 与咳嗽变异型哮喘病情呈正相关； SIgG4 可抑制EOS 对机体的损伤［19］，本研究发现，观察组EOS、TIgE、Eotaxin 水平低于对照组，SIgG4 水平更高，表明三拗汤联合沙丁胺醇可改善四者。NKA、SP 是神经介质［20］，LTD4、IL-27 均与气道炎症密切相关，本研究发现，观察组NKA、LTD4、SP 水平低于对照组，IL-27 水平更高，表明联合用药可调节神经源性介质指标，减少气道炎症损伤。同时，观察组R5-R20、Fres、R5、Zrs、PEF 昼夜变异率低于对照组、FEF25、PEF 更高，表明联合用药可改善气道阻力指标、肺功能指标； ACT、PAQLQ 评分、总有效率高于对照组，复发率更低，表明联合用药可缓解临床症状，提升临床疗效及生活质量，减少复发率。

综上所述，三拗汤联合沙丁胺醇可改善咳嗽变异型哮喘患者EOS、TIgE、Eotaxin、SIgG4 水平，调节神经源性介质指标，减少气道炎症损伤，改善气道阻力指标及肺功能指标，缓解临床症状，提升临床疗效，减少复发率。