非小细胞肺癌围手术期免疫治疗时代的麻醉思考

刘蔚然 综述 张彬 审校

近年来，以程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在早中晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中均取得了成效，开启了NSCLC围手术期免疫治疗的新时代[1]。PD-1/PD-L1 抑制剂半衰期长且作用持久，不仅对免疫系统有长期作用，甚至对后续药物的安全性和有效性存在影响。麻醉方式及药物选择也对肿瘤患者的免疫应答以及肿瘤转移有一定作用。如何优化NSCLC 围手术期免疫治疗患者胸外科的麻醉管理，最大地发挥免疫系统的抗肿瘤作用，而不增加药物的毒性，目前尚不完全清楚。本文将对麻醉方式和药物、免疫检查点抑制剂对NSCLC 免疫状态和预后的影响进行综述。

1 NSCLC 围手术期免疫治疗的进展

CheckMate816 是评估可切除NSCLC 新辅助免疫联合化疗的Ⅲ期临床研究，结果证实对比单纯化疗，纳武利尤单抗（PD-1 抗体）联合化疗的新辅助治疗模式可显著提升可切除NSCLC 患者的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率（24.0%vs.2.2%）和无事件生存期（event-free survival，EFS）（中位 EFS：31.6 个月vs.20.8 个月）[2]。

IMpower010 是可切除NSCLC 经手术切除、化疗之后辅助免疫治疗的Ⅲ期临床研究，结果证实对比最佳支持治疗，术后行阿替利珠单抗（PD-L1 抗体）辅助治疗可显著改善PD-L1 ≥1%的Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）（中位DFS：未达到vs.35.5 个月）和5 年总生存（overall survival，OS）率（5 年OS 率：84.8%vs.67.5%）[3]。纳武利尤单抗联合化疗用于可切除 NSCLC 患者的新辅助治疗、阿替利珠单抗用于NSCLC 患者的术后辅助治疗已获得国家药品监督管理局批准。

KEYNOTE-671 和 NADIM Ⅱ研究是新辅助免疫联合化疗+辅助免疫治疗的治疗模式，KEYNOTE-671 结果显示帕博利珠单抗（PD-1 抗体）联合化疗的新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗将可切除Ⅱ～ⅢB 期NSCLC 患者的2 年EFS 率提高了21.8%，NADIMⅡ结果显示纳武利尤单抗联合化疗的新辅助+纳武利尤单抗辅助治疗将ⅢA～ⅢB 期NSCLC 患者的pCR率提高了30%，疾病进展、复发或死亡风险下降了53%[4-5]。基于目前的研究证据和正在进行的临床试验，NSCLC 围手术期免疫治疗将成为新的治疗标准。免疫治疗无疑会对患者局部免疫和系统免疫产生潜在的影响，手术麻醉方式和麻醉药物对患者免疫功能也存在一定的影响，因此有必要重视围手术期免疫治疗NSCLC 患者麻醉的管理。

2 麻醉对NSCLC 术后免疫和复发转移的影响

2.1 麻醉方式对NSCLC 术后复发转移的影响

NSCLC 根治术有多种麻醉方式，包括吸入麻醉、静脉麻醉、全麻联合硬膜外麻醉、全麻联合胸椎旁神经阻滞。吸入麻醉和静脉麻醉是肿瘤手术中常用的全身麻醉方式。由于在基础研究中观察到吸入麻醉药的促肿瘤作用和静脉麻醉药的抗肿瘤作用，对比静脉麻醉与吸入麻醉对肿瘤手术患者生存的影响引起普遍关注。在一项对比静脉麻醉与吸入麻醉对肿瘤手术患者长期生存率影响的大样本回顾性研究中发现，吸入麻醉组患者的预后较差[6]。但也有研究报道丙泊酚静脉麻醉和吸入麻醉的NSCLC 患者在OS 和无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）方面没有差异[7]。两种麻醉方式对肺癌手术患者长期生存的影响还没有定论，仍需要前瞻性随机对照临床试验证据。

在临床前和观察性研究中，包括周围神经阻滞和神经轴麻醉在内的区域麻醉技术与减少癌症复发有关[8-9]。然而随机对照试验并没有观察到区域麻醉的肿瘤患者术后生存的获益，一项随机对照试验研究全麻联合硬膜外麻醉和全麻对接受肺癌胸腔镜切除术患者的影响，结果显示，与全麻相比，联合硬膜外麻醉对RFS、肿瘤特异性生存率或OS 都没有改善[10]。来自随机对照试验的证据表明，肿瘤手术中使用区域麻醉并不能改善肿瘤特异性死亡率和复发率。

胸椎旁神经阻滞也应用于胸外科手术中，具有很好的镇痛和抑制手术应激的作用。Chu 等[11]报道与单独全麻相比，全麻联合椎旁阻滞具有更好的术后镇痛效果。Feng 等[12]报道全麻联合胸椎旁神经阻滞增强肺腺癌术后镇痛效果，减少阿片类药物的用量，加速术后早期恢复，对RFS 没有影响。全麻联合胸椎旁神经阻滞显示了较好的镇痛效果，但是对肺癌患者术后生存的影响不同研究结论并不一致。

2.2 麻醉药物对NSCLC 术后免疫、炎症反应和复发转移的影响

丙泊酚和依托咪酯是全麻常用的静脉麻醉药。大部分临床前研究表明丙泊酚能够通过调节不同的信号通路抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可能减少肿瘤患者的复发和转移。丙泊酚能够提高 Th17/Treg比率，影响 Th17/Treg 细胞的平衡，并通过 GABAA受体抑制肺癌细胞的侵袭和迁移[13]。有研究对比了丙泊酚与依托咪酯对肺腺癌手术患者炎症因子的影响，结果发现两组患者术后6～24 h 的CRP 和IL-6 的水平都比术前高，但依托咪酯组炎症因子水平低于丙泊酚组，依托咪酯可能对肺腺癌患者手术时炎症反应的影响较丙泊酚小[14]。

利多卡因是一种胺类局部麻醉剂。利多卡因通过降低促炎因子（IL-1β、IL-6 和TNF-α）和细胞间黏附分子（I-CAM）表达显示出潜在的抗炎特性[15]。一项随机对照试验中证实了这一发现，静脉注射利多卡因与IL-1ra 和IL-6 显著减少相关，并保持淋巴细胞增殖[16]。IL-17 是一种重要的促炎性细胞因子，有助于肺癌的进展和转移。一项临床试验表明静脉注射利多卡因可以降低早期NSCLC 患者手术后血清IL-17 水平，可能有助于减弱手术应激反应，并在术后早期增强镇痛效果[17]。罗哌卡因广泛用于肺癌手术的区域麻醉。体外实验表明罗哌卡因可能具有抑制肺癌转移的作用。小鼠体内实验表明利多卡因和罗哌卡因能够增强PD-1 抗体的抗癌效果[18]，提示局麻药的免疫特性似乎可在手术过程中用于控制残留癌细胞的迁移。然而这些研究都是基于细胞实验和小鼠实验的结果，利多卡因和罗哌卡因的抑癌作用还需要临床试验的证据。

阿片类药物是术中和术后最常用的麻醉性镇痛药。大量研究都表明阿片类药物可能具有免疫调节作用，影响抗肿瘤免疫和肿瘤进程。它们可能会降低NK 细胞的功能并调节T 细胞的功能和分化[19]。Oh等[20]的回顾性分析表明阿片类药物的使用量不会影响肺癌的复发和死亡风险。对接受免疫治疗的晚期肿瘤（包括NSCLC、黑色素瘤等多种肿瘤）患者的观察性、多中心、回顾性研究指出使用阿片类药物（包括吗啡、芬太尼等）肿瘤患者的PFS 和OS 比不使用阿片类药物患者的更短，阿片类药物可能影响免疫治疗疗效[21]。由于这些研究结果大多来源于回顾性研究，因此还需要开展前瞻性随机对照研究，明确阿片类药物对免疫系统调节和肿瘤患者生存的影响。

3 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂与麻醉

3.1 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂、免疫相关不良反应与炎症反应

PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的作用是重振宿主的免疫系统，激活T 细胞的细胞毒性效应功能，增强抗肿瘤免疫反应，影响肿瘤局部免疫和系统性免疫。但是，免疫检查点在稳态条件下维持促炎症和抗炎症信号的平衡，因此免疫检查点抑制剂通常会诱发免疫平衡的紊乱，从而损害各种正常的组织和器官，引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events，ir-AEs）[22]。有60%～80%的免疫检查点抑制剂治疗患者出现各种级别的irAEs[23]。NSCLC 免疫治疗常见的irAEs 包括皮疹、腹泻、肺炎、转氨酶升高、关节炎、甲状腺功能减退症等[24]。

越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂治疗产生的细胞因子与irAEs 有关，这些细胞因子可以放大促炎免疫反应和抗炎免疫反应，并可能作为irAEs 发生的生物标志物。Kurimoto 等[25]研究表明基线时较高水平血清IL-1β、IL-2 和GM-CSF，以及IL-8、G-CSF和MCP-1 的早期下降与多种晚期肿瘤甲状腺irAEs的发生显著相关。对于发生甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进的患者，择期手术应推迟至甲状腺功能恢复正常，避免麻醉并发症风险。Khan 等[26]报道接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的多种晚期肿瘤患者，发生irAEs的患者在基线时CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL19 的水平较低，在治疗后CXCL9 和CXCL10 的水平有较大的增加。在接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的NSCLC 患者中，最常见、死亡率最高的irAE 是检查点抑制剂相关肺炎，Lin 等[27]发现发生检查点抑制剂相关肺炎的肺癌患者的特点是IL-6、IL-10 和乳酸脱氢酶水平增加，白蛋白和绝对淋巴细胞数水平下降。对于这部分患者，麻醉时使用保护性通气策略来减少肺损伤是至关重要的[28]。

Meta 分析表明较高的系统性炎症水平与接受免疫检查点抑制剂的肿瘤患者的预后不良密切相关[29]。一项关于接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的NSCLC 前瞻性研究证明了系统性炎症对疗效的负面影响[30]，治疗前较高水平的中性粒/淋巴细胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、系统性炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板/淋巴细胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、IL-6、IL-8 与治疗反应不佳和反应持续时间减少有关，这些是急性炎症相关的指标。在接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的NSCLC 患者中，治疗后血浆IL-6 和CRP 水平的减少与改善的PFS 相关[31]。因此，在手术麻醉和术后镇痛时，要考虑选择降低这些炎症水平的麻醉镇痛药，减少麻醉对PD-1/PD-L1 抑制剂疗效可能的负面影响。

3.2 PD-1/PD-L1 表达与免疫治疗疗效和麻醉镇痛

PD-L1 表达是目前被广泛接受的用于预测部分晚期实体瘤PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物，PD-L1 高表达通常与较好的免疫治疗反应相关[32]。PDL1 在早期NSCLC 的预测价值有待进一步的数据验证，有限的临床试验表明无论是术前新辅助免疫治疗还是术后辅助免疫治疗的NSCLC 患者，肿瘤 PD-L1表达水平≥ 1%的患者的获益程度要高于表达水平≤1%的患者[2-3]。

PD-1/PD-L1 除了在肿瘤细胞中调节免疫抑制，许多研究表明PD-1/PD-L1 也调节神经系统的功能，包括麻醉和镇痛。PD-1 能调节阿片类药物的镇痛作用以及阿片类药物诱发的不良反应。PD-1 可能与感觉神经元中的μ 型阿片受体相互作用。吗啡的镇痛作用需要PD-1 的表达，PD-1 缺失小鼠中吗啡的镇痛作用减弱。PD-1 与阿片受体的相互作用可以在非人灵长类动物身上得到验证，因为抗 PD-1 治疗在很大程度上阻断了鞘内吗啡诱导的镇痛作用[33]。

Jiang 等[34]报道PD-1 是一种中枢神经系统神经元抑制剂，可调节GABA 介导的镇痛和麻醉。此研究发现在手术过程中难以麻醉PD-1 缺失的小鼠，进一步的定量分析显示，麻醉诱导时间增加，但苏醒时间没有变化。然而，纳武利尤单抗脑室内注射给药并没有明显改变诱导和苏醒时间。值得注意的是纳武利尤单抗在小鼠体内的半衰期比在人体内的半衰期短得多。因此，抗PD-1 免疫治疗可能会损害GABA 介导的镇痛，未来的临床研究需要仔细监测接受抗PD-1 治疗患者的麻醉诱导时间。

Wang 等[35]研究了PD-L1 表达是否会影响肺癌患者的术后疼痛，发现与PD-L1（-）肿瘤患者相比，PDL1（+）肿瘤患者在肺癌术后早期疼痛更严重，并且对阿片类药物的反应不同，PD-L1（+）肺癌患者使用舒芬太尼术后镇痛似乎比使用羟考酮更好。此研究表明了PD-L1 表达与术后疼痛管理的相关性。对于围手术期免疫治疗的NSCLC 患者，应该考虑术中麻醉和术后镇痛对治疗效果的可能影响，选择合适的麻醉方案。

4 结语

PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获批围手术期（包括新辅助、辅助、新辅助+辅助）适应证除NSCLC之外，还包括三阴性乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和肾细胞癌等实体瘤。目前还没有不同实体瘤围手术期免疫治疗最佳麻醉策略的共识，麻醉方式的选择及管理依然按照不同类型肿瘤外科手术的常规执行。由于免疫治疗不仅改变肿瘤局部免疫微环境，还对患者的系统性免疫产生影响，甚至导致严重的irAEs 事件。而麻醉的方式以及麻醉药物的选择也对机体免疫功能和炎症反应的影响不尽相同，并可能影响肿瘤的复发转移。因此，迫切需要系统研究麻醉药物和PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂相互作用的机制，以及前瞻性临床研究探讨围手术期免疫治疗NSCLC 患者手术时的麻醉管理方式，以期减少不良反应，降低肿瘤复发转移，使患者得到最大生存获益。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。