老年弥漫性大B 细胞淋巴瘤的治疗进展*

翁婉轩 高陆 综述 任明强 审校

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是全球最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有病例的30%～40%[1]。DLBCL 发病率随着年龄的增长而增加，诊断时的中位年龄为66 岁，约30%的患者年龄超过75 岁[2]。大部分DLBCL 患者采用R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）可以达到完全缓解，但衰老通常伴随着治疗有效率下降、药物不良反应增加、预后不良基因表达等，部分老年患者不可耐受标准化疗方案，疗效较差，因此该治疗方案尚存争论。目前，国内外已探索出多种治疗方案，本文将对老年弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展进行综述。

1 老年综合评估

老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）代表了预后和承受癌症治疗的能力，用于指导个体化治疗[3]，其包含的领域有功能状态、合并症、认知、社会心理状况、营养和老年综合征评估等。国内有研究根据CGA 标准将老年DLBCL 分为适合组、不适合组及脆弱组，采用不同强度的R-CHOP 方案，适合组缓解率及生存率均优于另外两组，适合组中标准强度与减弱强度下的总生存（overall survival，OS）率无明显差异，但优于减弱强度的趋势明显[4]。因此，CGA 能帮助判断老年患者是否可以选择标准方案及是否需要减量用药。一项前瞻性研究评估了老年DLBCL 化疗不良反应与CGA 的关系，其中日常生活活动或认知受损与3～4 级血液学毒性有关，合并症与3～4 级非血液学毒性有关[5]。因此，CGA 可以预测化疗不良反应，有利于尽早地对其实施干预。实际上CGA 内容复杂、耗时长，且尚无统一标准，在临床中难以普及，但当面临方案选择难题及用药强度难以把握时，CGA 具有指导意义。

2 一线治疗

2.1 含蒽环类药物方案

R-CHOP 方案作为DLBCL 的传统化疗方案，与R-CHOP21（每21 天给予R-CHOP 治疗1 次）方案相比，R-CHOP14（每14 天给予R-CHOP 治疗1 次）未能改善预后并毒性相似[6-7]，R-CHOP21 方案目前仍是老年患者的主要一线治疗选择，但约40% 的DLBCL 患者对治疗无反应或复发，其中高龄、有合并症、体能状态下降、非生发中心B 细胞样（non-germinal center B-cell like，non-GCB）型、双表达、二或三打击淋巴瘤等与不良预后有关。一项回顾性研究中年龄≥80 岁DLBCL 患者使用R-CHOP 与R-miniCHOP（剂量降为标准剂量的50.0%～33.3%）方案的3 年OS 率均为54%[8]。另一项研究中R-miniCHOP 组在第1个化疗周期后出现与化疗相关的住院次数明显减少[9]。因此，R-miniCHOP 方案是80 岁以上DLBCL 的合理选择。一项荟萃分析表明，R-CDOP（RCHOP 中多柔比星被聚乙二醇化脂质体多柔比星替换）方案疗效并不低于R-CHOP 方案，且其所致心血管不良事件发生率低于R-CHOP 方案[10]。对于有高血压或心脏病的老年DLBCL，Li 等[11]比较R-CDOP 与RCdOP 方案，两组中聚乙二醇化脂质体多柔比星用量分别为30～45 mg/m2与20～30 mg/m2，R-CDOP 组有显著的无进展生存期（progression-free survival，PFS）优势（P=0.043），两组心脏毒性及其他不良事件发生率无显著差异。可见合并心血管疾病的老年DLBCL 可以选择足量的R-CDOP 方案。对于双表达DLBCL，一项回顾性研究发现DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+利妥昔单抗）方案的2 年PFS 率和OS 率分别为74%和84%，同时伴双或三打击淋巴瘤患者的2 年PFS 率和OS 率分别为63%和66%，伴TP53 突变患者的2 年PFS 率和OS 率分别为58%和62%，年龄>60 岁不影响预后，研究中1 例患者死于肺炎，其他不良事件均可控[12]。有研究采用DA-EPOCH-R 方案用于老年DLBCL，3 年PFS 率和OS 率分别为53%和58%，但体力状况评分3～4 分的患者预后较差[13]。因此，双表达伴或不伴单打击DLBCL，且无TP53 突变的老年患者可以选择DA-EPOCH-R 方案，但一般体能状态差的患者，应用减量的强化治疗。

2.2 替代方案

蒽环类药物有剂量依赖性心脏毒性，老年患者合并心脏病，伴心功能受损，既往接受过蒽环类药物治疗，不推荐使用蒽环类药物。一项采用R-GCVP 方案（利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）的Ⅱ期试验[14]，纳入62 例左室射血分数≤50%或有心脏危险因素（高血压、缺血性心脏病、糖尿病）的DLBCL，年龄>60 岁患者占93.5%，总缓解率（overall response rate，ORR）为61.3%，2 年PFS 率和OS 率分别为49.8%和55.8%，≥3 级心脏不良事件发生率为16.4%。因此，心功能不全或存在心脏危险因素的老年DLBCL，RGCVP 方案是有效并可以耐受的。对于初诊DLBCL，一项回顾性研究中，年龄>60 岁患者占90%以上，RCEOP（R-CHOP 中多柔比星被依托泊苷替换）与RCHOP 方案的ORR 分别为77%和63%，4 年PFS 分别为32%和52%，4 年OS 分别为39%和59%，因治疗导致的死亡比例分别为27% 和18%[15]。因此，RCEOP 方案可以是有蒽环类药物禁忌证患者的一线选择，但预后不佳。一项Ⅲ期试验（NCT02767674）对比R-GemOX 方案（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）与R-miniCHOP方案作为年龄>80 岁DLBCL 患者的一线治疗。

3 二线治疗

老年复发/难治性DLBCL 患者的预后较差，中位OS（median OS，mOS）约为6 个月[16]。一项Ⅱ期研究纳入33 例68～87 岁复发/难治性DLBCL，剂量调整的R-GDP 方案（利妥昔单抗+吉西他滨＋地塞米松+顺铂）治疗的ORR 和完全缓解率（complete response rate，CRR）分别为82.8% 和58.6%，2 年PFS率和OS 率分别为46.8%和63.2%，4 级中性粒细胞减少症及血小板减少症发生率分别为63.6%和57.6%[17]。可见剂量调整的R-GDP 方案在老年DLBCL 中是有效的，但其血液学毒性发生率高，应及时对其干预。一项R-GemOX 方案的回顾性研究，纳入196 例复发/难治性DLBCL，年龄>65 岁患者占83%，ORR 和CRR 分别为38% 和33%，2 年PFS 率和2年OS 率分别为18%和32%；31%的患者发生3～4级不良事件，主要是血液学毒性，未发生≥3 级肾毒性事件[18]。可见R-GemOX 方案具有良好的耐受性，对有合并症的老年患者是有利的，但疗效欠佳。一项RIE 方案（利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷）的Ⅱ期试验[19]，纳入30 例年龄>60 岁复发/难治性DLBCL，ORR 和CRR 分别为76% 和55%，中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分别为23 个月和24 个月。可见R-IE 方案对老年DLBCL 患者具有较好的疗效。

4 新药方案

4.1 来那度胺

一项Ⅱ期临床试验，在初诊DLBCL 中对比RCHOP+来那度胺（R2-CHOP）方案与R-CHOP 方案，研究患者中位年龄为66 岁，ORR 分别为97%和92%，CRR 分别为73% 和68%，3 年OS 率分别为83%和75%，3 年PFS 率分别为73%和62%；常见不良反应为贫血（29%vs.20%）、发热性中性粒细胞减少（25%vs.14%）、血小板减少（34%vs.13%）[20]。可见R2-CHOP 方案作为一线治疗可提高缓解率及改善生存。有研究比较了R2-CHOP 与R-CHOP 方案作为MYC 重排阳性DLBCL 的一线治疗，两组患者的中位年龄分别为63 岁和70 岁，研究发现R2-CHOP组的生存率较高[21]。因此，老年MYC 重排阳性DLBCL 可以选择R2-CHOP 方案。另外，有研究表明在RCHOP 治疗获得缓解后使用来那度胺维持24 个月显著延长60～80 岁患者的PFS[22]。

4.2 抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）

4.2.1 Polatuzumab vedotin（Pola）Pola 是一种抗泛B 细胞标志物CD79b 的抗体-药物偶联物。一项Ⅲ期POLARIX 试验对比了pola-R-CHP（R-CHOP 中长春新碱被pola 替换）与R-CHOP 方案治疗初诊中或高危DLBCL，两组中年龄>60 岁患者分别占68.2%和70.2%，ORR 分别为85.5%和83.8%，CRR 分别为78%和74%，2 年PFS 率分别为76.7%和70.2%，2 年OS 率分别为88.7%和88.6%，最常见3～4 级不良反应是中性粒细胞减少（28.3%vs.30.8%），在60 岁以上患者中也观察到pola-R-CHP 方案具有显著的PFS 获益[23]。由此可见，与R-CHOP 方案相比，pola-R-CHP方案改善了老年中或高危DLBCL 的PFS 率，但缓解率、OS 率无明显差异，选择pola-R-CHP 方案更优，但在实际选择方案时还需考虑医疗费用问题。一项Ⅱ期试验对比了Pola-BR（Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗）与BR 方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗复发/难治性DLBCL，两组患者中位年龄分别为67 岁和71 岁，pola-BR 组治疗完成率更高（46.2%vs.23.1%），客观缓解率分别为45.0% 和17.5%，CRR 分别为40.0%和17.5%，mOS 分别为12.4 个月和4.7 个月，pola-BR组3～4 级不良反应发生率更高，但两组输血率相似[24]。pola-BR 方案较BR 方案带来更高的疾病缓解率及生存效益，且耐受性更好。

4.2.2 Loncastuximab tesirine（Lonca）Lonca 是一种靶向CD19 的抗体-药物偶联物。一项Lonca 的Ⅱ期LOTIS-2 研究，纳入145 例经过至少二线治疗的复发/难治性DLBCL，中位年龄为66 岁，ORR 和CRR分别为48.3% 和24.1%，无与Lonca 相关的死亡，在年龄≥65 岁患者中未观察到治疗不良反应增加[25]。LOTIS-2 的后期随访研究观察到完全缓解的患者2年PFS 率为72.5%[26]。因此，经历至少二线治疗失败的老年DLBCL 可能通过Lonca 单药治疗延长生存时间。

4.3 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

一项回顾性研究发现，泽布替尼联合挽救性化疗对有CD79B 和MYD88L265P 突变的复发/难治性DLBCL 是有效的，不良反应可控[27]。对于non-GCB型DLBCL，一项Ⅲ期PHOENIX 试验对比了伊布替尼联合R-CHOP 与R-CHOP 方案，伊布替尼+RCHOP 方案改善了年龄<60 岁患者的无事件生存（event-free survival，EFS）率和OS 率，但未改善年龄≥60 岁患者的生存期，可能是联合用药致毒性增加，老年患者难以耐受[28]。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitor，BTKi）单药治疗效果不佳，临床上可以基于免疫表型和基因检测后，选择性用于non-GCB 型、有CD79B/MYD88 突变DLBCL 的联合用药，但老年患者应注意毒性。

4.4 Tafasitamab+来那度胺

Tafasitamab 是一种抗CD19 的人源化单克隆抗体。一项tafasitamab 联合来那度胺的Ⅱ期L-MIND研究[29]，纳入81 例62～76 岁接受过1～3 种治疗方案（其中至少1 次使用过CD20 单抗）的复发/难治性DLBCL，客观缓解率与CRR 分别为60%和43%。LMIND 研究的后期随访[30]观察到mOS 和mPFS 分别为33.5 个月和11.6 个月。可见tafasitamab 联合来那度胺方案对接受过CD20 单抗治疗失败的老年DLBCL 是有效的并明显延长患者的OS。

4.5 利妥昔单抗+来那度胺+BTKi

一项回顾性研究中17 例老年non-GCB 型DLBCL 接受利妥昔单抗+来那度胺+BTKi（SMART）方案治疗，结果显示ORR 和CRR 分别为87.5%和62.5%，1 年PFS 率为81%，常见3～4 级不良反应为中性粒细胞减少25.8%[31]。一项Ⅱ期研究纳入30 例年龄≥75 岁初诊DLBCL，60%的患者完成了6 周期伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗，CRR 和ORR 分别为56.7%和66.7%，2 年的PFS 和2 年OS 分别为53.3%和66.7%[32]。因此利妥昔单抗+来那度胺+BTKi 方案可以作为老年non-GCB 型DLBCL 的有效一线治疗选择。

4.6 双特异性抗体

Mosunetuzumab（Mosun）是全人源IgG1 型靶向CD20 和CD3 的双特异性抗体。一项临床研究（NCT03677154）的后期随访结果提示Mosun 单药治疗54 例65～100 岁初治DLBCL，ORR 和CRR 分别为56%和43%，1 年PFS 为39%，26%的患者发生细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）均为低级别。对于复发/难治性DLBCL，一项GO40 516 研究（NCT03671018）探索了Mosun+Pola（M-Pola）方案，研究中年龄≥65 岁患者组与年龄<65 岁患者组的ORR 分别为72% 和54%，CRR 分别为56%和38%，3～4 级不良事件发生率分别为39%和58%，所有CRS 均为低级别（17%vs.21%）[33]。可见，Mosun在老年DLBCL 中是具有明显治疗价值的。

4.7 嵌合抗原受体T 细胞

Axi-cel（axicabtagene ciloleucel）是一种自体抗CD19 嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法。有研究对ZUMA-7 试验中年龄≥65 岁复发/难治性DLBCL 进行亚组分析，其中51 例接受axi-cel 和58 例接受标准二线治疗，中位EFS 分别为21.5 个月和2.5 个月，客观有效率分别为88%和52%，CRR 分别为75%和33%，≥3 级不良事件发生率分别为94% 和82%，axi-cel 组3～4 级CRS 发生率为8%，未发生5 级CRS[34]。可见，CART 可以作为老年复发/难治性DLBCL 患者的二线治疗选择。

5 结语与展望

综上所述，R-CHOP 方案治疗DLBCL 具有显著疗效，但是老年患者总体预后较差。目前，已有诸多研究探索出新的治疗方案，其中一些方案有较好的疗效和可耐受的不良反应。基于此，临床医生面对的治疗选择也更多，可以利用CGA 工具结合患者疾病病理特征进行个体化治疗，在疗效与安全性之间找到平衡，选择合适的一线及挽救治疗方案以减少患者复发率并延长生存期。另外，制定最佳的治疗方案和具体的用药剂量还有待进一步研究，未来的临床试验设计可侧重于将新型药物与R-CHOP 方案联合使用。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。