伴贫血IgA肾病临床病理及预后研究

吕彩凤，郭珲

作者单位：山西医科大学第二临床医学院肾内科，山西 太原 030001

IgA 肾病是一种以IgA 为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜中引起的原发性肾小球疾病［1］。全球IgA肾病发病率为每10万人2～10例，在确诊后20年内，高达40%的病人可能会进展为终末期肾病（endstage renal disease，ESKD）［2-3］。ESKD 需终身透析或肾移植，进一步进展还会增加死亡风险，并可导致中位预期寿命缩短6 年［4］。因此明确IgA 肾病进展的相关危险因素尤为重要。多项研究证实肾功能减退、高血压、蛋白尿、遗传因素、高尿酸血症、血脂异常和吸烟与IgA 肾病的进展或预后相关。此外，IgA 肾病常合并贫血［5］。目前关于贫血与IgA 肾病进展的研究较少，因此，本研究通过回顾性分析110例确诊为原发性IgA 肾病病人的临床病理资料，并对病人预后进行随访，探讨贫血与IgA 肾病临床、牛津病理分型及肾脏预后的关系，明确贫血是否为IgA 肾病进展的危险因素，为临床治疗伴贫血IgA 肾病的病人提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年1 月至2021 年1 月首次就诊山西医科大学第二医院并完善经皮肾穿刺活检术后诊断为IgA 肾病的病人为研究对象。纳入标准：①病人临床及病理资料完整，年龄≥18 岁；②配合研究者。排除标准：①合并继发性IgA 肾病；②合并严重脏器病变及功能障碍；③严重营养不良、消化道出血、女性经期、急性感染或全身性血液病病人；④过去6 个月内曾接受贫血治疗。最终纳入符合标准的病人110 例。参考2018 年修订版《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》［6］定义贫血。贫血：男性HB＜13 g/dL，女性HB＜12 g/dL。依据以上标准将病人分为贫血组（54 例）和血红蛋白（haemoglobin，Hb）正常组（56 例）。其中贫血组男24 例（44.4%），女30 例（55.6%），年龄（37.20±13.41）岁；Hb 正常组男21 例（37.5%），女35 例（62.5%），年龄（33.91±11.11）岁。两组病人性别、年龄等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或其近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 观察指标及检测方法

1.2.1临床指标 肾小球滤过率（ estimated glomerular filtration rate ，eGFR）、24 h 尿蛋白定量、Hb、血清白蛋白（serum albumin，Alb）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）分期。

1.2.2病理指标 依据牛津IgA 肾病分型标准进行肾脏病理评分［7］。①系膜细胞增生（M）：如果＞50%的肾小球在系膜区超过3个细胞，评分为M1，否则为M0。②毛细血管内增生（E）：如无，评分为E0；如有，评分为E1。③节段性肾小球硬化（S）：如无，评分为S0；如有，评分为S1。④小管萎缩/间质纤维化（T）：（0～25%的皮层区）评分为T0，（26%～50%的皮层区）为T1，（＞50%的皮层区）为T2。

1.3 随访每3个月对病人进行1 次随访，直至病人出现终点事件，截至2022 年8 月，最长随访时间为2年。终点事件为IgA肾病的进展，其定义为复合肾脏结局，包括基线血清肌酐增加2倍或eGFR 降低50%或在随访期间开始透析或肾移植。肾存活率=（1-出现终点事件的病人例数/总例数）×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计分析软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，偏态分布的计量资料以中位数（第25、75百分位数）［M（P25，P75）］表示，计量资料符合正态分布且满足方差齐性检验组间比较采用两独立样本t检验，不符合采用Mann-WhitneyU检验；采用例数（%）表示计数资料，组间比较采用χ2检验。等级资料进行Wilcoxon 秩和检验。 生存分析曲线采用Kaplan-Meier 法绘制，采用log-rank 检验进行比较。采用多因素二元logistic 回归模型分析贫血的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床指标比较贫血组Scr、24 h 尿蛋白定量、CKD 分期较Hb 正常组高，eGFR、Alb 较Hb 正常组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 IgA肾病110例临床指标比较

2.2 两组牛津病理分型比较贫血组牛津病理（E、T）分型较Hb 正常组重，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 IgA肾病110例牛津病理分型比较/例（%）

2.3 两组病人的肾存活率比较中位随访时间为20.4（4.8，24）个月。贫血组中61.1%（33/54）的病人出现结局事件，肾存活率为38.9%；Hb 正常组中25%（14/56）的病人出现结局事件，肾存活率为75.0%。Kaplan-Meier生存曲线log-rank检验结果显示，贫血组累积肾存活率低于Hb 正常组，差异有统计学意义（χ2=21.15，P＜0.001）。

2.4 IgA 肾病合并贫血的相关影响因素分析将表1 和表2 中差异有统计学意义的Scr、24 h 尿蛋白定量、CKD 分期、eGFR、Alb、牛津病理（E、T）分型作为自变量，自变量赋值情况为：CKD 分期（0=1期，1=2 期，2=3 期，3=4 期），E 分型（EO=0，E1=1），T 分型（T0=0，T1=1，T2=2），余变量为实际值，IgA 肾病合并贫血（0=无，1=有）为应变量，纳入多因素二元logistic 回归分析模型。结果显示：贫血与Alb、eGFR 和IgA 肾病牛津病理（T）分型存在相关性，牛津病理（T）分型是IgA 肾病合并贫血的独立危险因素，eGFR 和ALB是IgA 肾病合并贫血的保护因素（P＜0.05）。见表3。

表3 IgA肾病合并贫血的二元logistic回归

3 讨论

贫血是CKD 的常见并发症，能够影响病人的认知障碍、睡眠障碍，加快CKD 进展，并与较高的心血管疾病的发生率和病死率有关［8］。目前，IgA 肾病是我国CKD 最常见的病因，关于IgA 肾病病人贫血的发病率、影响因素的大规模人群研究尚缺乏。本研究纳入110例确诊为IgA 肾病病人中，约49.1%的病人合并贫血，其中男性贫血率（21.8%）低于女性贫血率（27.3%），造成这种差异的具体原因尚不清楚，可能与男性雄激素对骨髓和肾脏红细胞生成具有刺激作用，女性雌激素对骨髓具有抑制作用及女性月经期失血有一定关系［9］，但具体原因还需更多地研究。提示IgA 肾病合并贫血的临床观察和干预中要尤其关注女性病人。

本研究回顾性分析了伴贫血IgA 肾病病人的临床特征及牛津病理分型资料发现：伴贫血IgA 肾病病人较HB 正常病人的Scr、24 h 尿蛋白定量和CKD分期明显增高；而eGFR 和Alb 明显减低，牛津病理（E、T）分型较重，与Li 等［10］的研究结果相符。本研究提示，在所有年龄组中贫血患病率随着eGFR 水平的降低而增加，回归分析结果显示：贫血与牛津病理（T）分型相关，牛津病理（T）分型是IgA 肾病合并贫血的独立危险因素。另有学者研究表明IgA 肾病病人肾小管间质病变（T2）与贫血相关，且与T0和T1相比，贫血程度最为严重［5］，与本研究结果一致。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，贫血组累积肾存活率较Hb正常组低（P＜0.05），本研究最长随访时间为2 年，在随访截止后，61.1%的IgA 肾病病人出现结局事件，表明贫血与肾功能障碍有关，提示贫血可能是IgA 肾病进展的独立危险因素。Kim等［11］通过10 年随访研究发现，Hb 和Scr 水平与透析开始时间显著相关；与无贫血的病人相比，贫血病人肾功能迅速下降，启动透析的人数显著增加，提示贫血与肾功能的迅速下降和更早进入透析相关，与本研究结果一致。此外，本研究回归分析结果显示贫血与Alb 水平相关，提示低白蛋白血症可能是IgA 肾病病人出现贫血的危险因素，具体原因可能与体内营养状况相关，尚需进一步探索。

IgA 肾病牛津分型是判断IgA 肾病肾脏预后的病理分型标准，独立于临床指标，能够有效预测IgA肾病病人肾脏结局［12］。本研究结果显示，与Hb 正常组相比，贫血组伴牛津病理（E、T）分型病人比例较高，进一步回归分析结果显示，牛津病理（T）分型与贫血相关，牛津病理（T）分型已被证明是肾存活的最强预测因子［13］，表明IgA 肾病合并贫血的病人常存在肾小管间质病变，这与既往研究结果一致［14-15］。肾功能下降导致促红细胞生成素减少，这是IgA 肾病病人贫血的主要原因［16］。肾间质细胞是促红细胞生成素的来源，肾小管萎缩/间质纤维化可直接导致促红细胞生成素减少，从而发生贫血，贫血导致体内缺氧，缺氧是促进小管间质纤维化进展的重要原因［17］，IgA 肾病病人贫血与肾间质纤维化相互促进，导致IgA肾病进展。

本研究存在部分局限性：①本研究为回顾性研究，无法评估HB 与IgA 肾病进展之间的因果关系；②由于数据限制，无法排除药物使用的影响，如激素、免疫抑制剂；③缺乏关于促红细胞生成素、铁剂和输血的完整治疗数据记录，无法将治疗贫血的疗效与潜在不良反应区分开来；④没有考虑血压的差异，不能排除吸烟、社会经济地位或生活方式等没有可靠数据的混杂因素，也不能排除其他未知混杂因素。

综上所述，我们发现贫血是IgA 肾病病人的常见并发症。在IgA 肾病病人中，贫血与肾功能下降、肾脏不良预后及间质损伤之间有显著相关性。贫血可能为IgA 肾病病人进展的独立危险因素。提示临床医生需关注治疗IgA肾病病人贫血的必要性。