颅脑损伤病儿纤维蛋白原/白蛋白比值与进展性出血性损伤的相关性分析

王文召，李娜，刘一鸣

作者单位：南京医科大学附属儿童医院神经外科，江苏 南京 210000

儿童颅脑损伤在临床上较为常见，是儿童死亡和残疾的主要原因，美国每年约有475 000 例因颅脑损伤于急诊科就诊的儿童［1］。研究显示，每100 000 例儿童中有129 例因颅脑损伤而住院，其中男孩多于女孩，跌倒、机动车事故、受虐待等是儿童颅脑损伤的常见原因［2］。多数颅脑损伤病儿预后较好，但仍有部分病儿可进展为进展性出血性损伤（progressive hemorrhagic injury，PHI），而PHI 是颅脑外伤恶化的重要因素，继发PHI 可导致颅脑损伤患者病情恶化，甚至死亡［3］。因此，尽早发现并干预PHI，对于改善患者预后有重要意义。纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）是一种血液凝固因子，可与活化的血小板相互作用，从而引发血栓形成，研究发现，Fib水平与脑外伤病人发生PHI 有关，其水平下降易引发PHI［4］。白蛋白（albumin，Alb）是评估机体营养状态的指标之一，同时可作为间接反应危重症病人疾病严重程度的指标，可用于评价疾病炎症程度及预后［5］。研究显示，Alb水平与急性脑出血病人预后有关，其水平下降会导致病人死亡率增加［6］。以上研究表明，Fib 及Alb 水平均可能参与颅脑损伤病人PHI 的疾病进展过程。国内外研究显示，纤维蛋白原/白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）与血栓性疾病及肿瘤的发生有关［7］，但其与PHI 的关系尚未见报道，因此本研究对FAR 与PHI 的关系进行探讨，以期为PHI的早期诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机抽样法选取2019 年3 月至2021年6月南京医科大学附属儿童医院收治的颅脑创伤病儿130 例，纳入标准：（1）初诊时诊断为颅脑损伤［8］；（2）有明确外伤史，受伤后12 h 内入院；（3）均行头颅CT 扫描；（4）年龄≤15 岁；（5）均签署知情同意书。排除标准：（1）有其他颅内损伤或此次受伤前有脑外伤史；（2）存在严重的合并伤；（3）临床资料不全。根据第二次CT 检查结果（入院后24 h内），将病儿分为PHI 组（32 例）和无进展组（98 例），PHI 定义为再次行CT 检查时，颅内血肿较首次CT检查恶化，其中包括已有血肿体积明显增大（≥25%）和出现新的血肿［9］。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1血浆Fib、Alb 水平检查 于病儿入院后抽取其肘静脉血5 mL，EDTA 抗凝，3 000 r/min 离心15min，收集血浆备用。凝固法检测血浆Fib 水平，采用全自动凝血分析仪（型号C2000-A，北京普利生仪器有限公司）检测；免疫比浊法检测血浆Alb 水平，采用全自动生化分析仪（型号AU5800，美国贝克曼库尔特有限公司）进行检测。计算FAR。

1.2.2临床资料收集 收集病儿年龄、性别、入院时格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分、受伤原因、有无癫痫、颅脑创伤类型、临床表现（如头痛、呕吐、瞳孔散大、昏迷等）、赫尔辛基CT 评分、受伤时间、受伤到首次复查CT 时间及入院时凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血小板计数、D-二聚体。其中受伤原因包括：车祸伤、坠落伤（高处坠落）、跌伤（行走或站立跌伤）和其他（撞伤、重物砸伤、被打伤等）。颅脑创伤类型包括：脑挫伤、硬膜外血肿、硬膜下血肿、颅盖骨单纯线性骨折、外伤性蛛网膜下腔出血及CT 结果正常（未见骨折和血肿，但经MRI检查确诊为颅脑损伤）。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0 软件分析数据。计量资料如血浆Fib、Alb 水平等经Kolmogorov-Smirnov检验验证，均符合正态分布，以±s描述，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）描述，采用χ2检验或校正χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；采用ROC 曲线分析血浆Fib、Alb 水平及FAR 对颅脑损伤病儿发生PHI 的预测价值；采用多因素logistic回归分析影响颅脑损伤病儿发生PHI的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组病儿年龄、性别、受伤原因、昏迷比例及入院时PT、TT、APTT相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）；PHI组入院时GCS评分、颅脑创伤类型、赫尔辛基CT评分、受伤时间、受伤到首次复查CT 时间、入院时血小板计数、入院时D-二聚体及癫痫比例、头痛、呕吐比例、瞳孔散大比例与无进展组比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 颅脑创伤病儿130例一般资料比较

2.2 两组血浆Fib、Alb 水平及FAR 比较PHI 组病儿血浆Fib 水平及Alb 水平均低于无进展组（均P＜0.05），FAR高于无进展组（P＜0.05）。见表2。

表2 颅脑创伤病儿130例血浆Fib、Alb水平及FAR比较/± s

表2 颅脑创伤病儿130例血浆Fib、Alb水平及FAR比较/± s

注：PHI为进展性出血性损伤，Fib为纤维蛋白原，Alb为白蛋白，FAR为纤维蛋白原/白蛋白比值。

FAR 0.103±0.012 0.089±0.009 7.01＜0.001组别PHI组无进展组t值P值例数32 98 Fib/（g/L）3.41±0.52 3.74±0.63 2.68 0.008 Alb/（g/L）33.25±5.27 41.97±6.58 6.81＜0.001

2.3 ROC 曲线分析血浆Fib、Alb 水平及FAR 对PHI 的预测价值FAR 预测PHI 的曲线下面积为0.89，明显高于血浆Fib 水平（Z=3.96，P＜0.001）、血浆Alb水平（Z=1.66，P=0.048）。见表3。

表3 血浆Fib、Alb水平及FAR对PHI的预测价值

2.4 多因素logistic 回归分析影响颅脑损伤病儿发生PHI的危险因素以颅脑损伤病儿是否发生PHI为因变量（非PHI=0，PHI=1），以表1和表2中差异有统计学意义的指标为自变量（赋值方式见表4）进行多因素logistic 回归分析，采用逐步向前法进行变量筛选。结果显示受伤到首次复查CT 时间、入院时D-二聚体、血浆Fib、Alb 水平及FAR 均是影响颅脑损伤病儿发生PHI 的独立危险因素（均P＜0.05）。见表5。

表4 颅脑损伤病儿发生PHI的危险因素赋值方式

表5 影响颅脑损伤病儿发生PHI的多因素logisitic回归分析

3 讨论

儿童颅脑损伤发生频繁，是临床常见危急重症，致残率、致死率较高，是儿童死亡的重要原因之一［10］。颅脑损伤常见发生原因包括机动车碰撞、跌倒和袭击等，其并发症可能会影响病人的思维、感觉、语言或情绪的变化，可能导致死亡和终身残疾，已成为严重的公共健康和安全问题［11］。PHI是颅脑创伤的继发性损害之一，可带来严重的不良后果，PHI救治困难，可导致病人脑水肿、脑实质坏死及神经功能恶化等，增加致残、致死风险，尽早诊断出PHI 高风险病人并进行干预，对颅脑损伤病人的救治意义重大［12］。

凝血功能紊乱是颅脑损伤病人PHI发生的主要机制之一，主要表现为受损脑组织释放大量组织因子，血-脑屏障改变以及血管内皮受损使组织因子进入血液，从而启动外源性凝血并激活内源性凝血，引发高凝状态，伴随着大量血小板激活、凝血因子消耗以及纤溶系统激活；而当凝血因子过度消耗时，机体表现出继发性纤溶亢进，呈现出血倾向，进而引发PHI［3］。Fib 是由肝脏合成的大分子糖蛋白，具有凝血功能，可通过促进血小板聚集、增加血压黏滞性及外周阻力等间接参与凝血过程，还可以在凝血酶作用下转变为纤维蛋白，从而参与机体凝血过程［13］。研究发现，颅脑损伤继发PHI病人Fib水平低于未发生PHI 者，且D-二聚体/Fib 比值能够预测颅脑损伤病人发生PHI的风险［14］。本研究中同样显示，PHI组病儿血浆Fib水平低于无进展组，猜测Fib可能通过影响凝血功能参与机体凝血过程，Fib 过度消耗导致病儿出现出血倾向，最终进展为PHI。本研究结果还表明，血浆Fib水平可用于预测PHI的发生，但其预测价值及特异度不高，还需寻找更加准确、有效的标志物。

Alb 是一种急性时相反应蛋白，主要由肝脏合成，在机体存在炎症、感染、创伤等情况下，含量下降。颅脑损伤病人在发生颅脑损伤后的几小时至几天内，机体会启动复杂的代谢改变，引发病理生理改变，同时产生一系列有害或有益产物，其中Alb水平变化较为明显［15］。颅脑损伤病人脑组织缺血缺氧，机体代谢率上升，导致病人代谢紊乱，引发能量供应失衡，从而加剧蛋白质消耗，Alb 分解增强，氮素排出增加，引发负氮平衡及营养失衡［16］。多项研究证明，Alb 水平与颅脑损伤病人疾病严重程度有关，病人病情越严重，Alb 水平越低，其水平可间接反应颅脑损伤程度，预测病人预后［17］。本研究结果显示，PHI 组病儿血浆Alb 水平低于无进展组，猜测Alb 可能通过影响机体代谢过程及营养供应，进而参与颅脑损伤病儿的疾病进展，血浆Alb 水平还可用于预测颅脑损伤病儿是否发生PHI，但其特异度较低。FAR 是一种新型炎症标志物，广泛应用于癌症预后及炎症性疾病的临床评估中。研究发现，高FAR 是脑梗死加重的独立危险因素，可作为新型标志物评估脑梗死严重程度，灵敏度、特异度与Fib相比更高［18］。此外，在急性缺血性脑卒中出血性转化病人FAR 水平高于无出血性转化病人，高FAR 水平可增加出血性转化风险，导致不良临床结果如残疾、死亡等［19］。本研究结果与上述结果类似，PHI病儿FAR 高于未进展病儿，高FAR 是影响PHI 发生的独立危险因素。除此之外，受伤到首次复查CT 时间、入院时D-二聚体、血浆Fib、Alb 水平也是影响颅脑损伤病儿发生PHI 的独立危险因素，提示临床可通过关注上述指标以评估颅脑损伤病儿PHI发生情况。进一步研究显示，FAR 预测PHI 的曲线下面积为0.89，明显高于血浆Fib、Alb 水平，提示FAR 对颅脑损伤病儿发生PHI 的预测价值更高，具有一定的临床应用价值。

综上所述，FAR 升高与颅脑损伤病儿发生PHI有关，可作为预测颅脑损伤病儿PHI 发生的依据。但本研究样本量较少，有关FAR 预测PHI 能否在临床广泛应用，还需扩大样本量进一步探讨。