不同低密度衰减区分级慢性阻塞性肺疾病急性加重期和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠患者临床特征分析

高思洁 陈泽霖 武思羽 王正 孟爱宏

【摘要】 背景 慢性阻塞性肺疾病 （COPD）是異质性疾病，哮喘-COPD重叠（ACO）同时具有哮喘和COPD相关临床特征，部分患者无法配合行肺功能检查，难以判断气流受限程度。目的 比较COPD急性加重期（AECOPD）及ACO患者不同低密度衰减区（LAA）分级的临床资料，分析第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）与LAA分级的关联性，为肺功能检查受限患者提供参考指标。方法 收集2020年3月—2022年5月在河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科住院的AECOPD及ACO患者的临床资料，LAA≥2级归为肺气肿型，LAA<2级归为支气管炎型，共分为4组：（1）支气管炎型AECOPD组（84例）：LAA 0级33例和LAA 1级51例；（2）肺气肿型AECOPD组（150例）：LAA 2级55例、LAA 3级63例和LAA 4级32例；（3）支气管炎型ACO组（59例）：LAA 0级26例和LAA 1级33例；（4）肺气肿型ACO组（47例）：LAA 2级21例、LAA 3级17例和LAA 4级9例。比较AECOPD和ACO患者各组及组内不同LAA分级患者的临床特点。ACO患者及AECOPD患者的FEV1%pred影响因素采用多重线性回归分析。结果 与支气管炎型AECOPD组比，肺气肿型AECOPD组BMI、氧合指数（PaO2/FiO2）、FEV1%pred更低，吸烟量、男性、吸烟比例更高（P<0.05）。支气管炎型AECOPD组：与LAA 0级组比，LAA 1级患者BMI、FEV1%pred、PaO2/FiO2、血清白蛋白（ALB）更低，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、白介素（IL）-6更高（P<0.05）。肺气肿型AECOPD组：与LAA 4级患者相比，LAA 3级患者年龄、BMI、FEV1%pred更高，LAA 2级患者BMI、FEV1%pred更高，住院天数更短；LAA 3级患者NLR、hs-CRP、FEV1%pred高于LAA 2级（P<0.05）。与支气管炎型ACO组相比，肺气肿型ACO组年龄、吸烟量、男性比例、吸烟比例更高，BMI、FEV1%pred更低（P<0.05）。支气管炎型ACO组：与LAA 1级患者相比，LAA 0级患者应用全身激素、激素总量更高，FEV1%pred更低（P<0.05）。肺气肿型ACO组：LAA 4级组FEV1%pred低于LAA 3级和LAA 2级，LAA 3级患者FEV1%pred低于LAA 2级（P<0.05）。多重线性回归分析结果显示，AECOPD和ACO患者LAA分级与FEV1%pred呈负相关（P<0.05）。结论 在AECOPD和ACO患者中，LAA分级不同，临床特征不同。ACO患者LAA 1级比LAA 0级对激素更不敏感。LAA分级与FEV1%pred呈负相关，LAA分级可以为肺功能检查受限的AECOPD和ACO患者在评估气流受限程度方面提供参考。

【关键词】 肺疾病，慢性阻塞性；哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠；低密度衰减区；肺气肿；多重线性回归

【中图分类号】 R 563.9 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0373

Clinical Characteristics of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma-chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Patients with Different Low Attenuation Area Grades

GAO Sijie，CHEN Zelin，WU Siyu，WANG Zheng，MENG Aihong*

Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：MENG Aihong，Chief physician；E-mail：mengaihong@sina.com

【Abstract】 Background Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a heterogeneous disease. Asthma-COPD overlap（ACO） has clinical features both related to asthma and COPD. Some patients are unable to cooperate with pulmonary function tests，so it is difficult to determine the degree of airflow limitation. Objective To compare the clinical characteristics of different low attenuation area（LAA） grades in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD） and asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap（ACO），and analyze the correlation between forced expiratory volume in 1 second as a percentage of predicted value（FEV1%pred） and LAA grades，so as to provide a reference index for patients who are unable to receive pulmonary function tests. Methods The clinical data of AECOPD and ACO patients hospitalized in the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine of the Second Hospital of Hebei Medical University from March 2020 to May 2022 were collected. The participants were divided into the four groups including the emphysema AECOPD group（150 cases），bronchitis AECOPD group（84 cases），emphysema ACO group（47 cases） and bronchitis ACO group（59 cases） according to the LAA grade，LAA≥2 as emphysema groups，LAA<2 as bronchitis groups. The clinical characteristics of the AECOPD and ACO groups and the patients with different LAA grades within the group were compared. Multiple linear regression analysis was used to analyze the influencing factors of FEV1%pred in ACO and AECOPD patients. Results Compared with the bronchitis AECOPD group，BMI，PaO2/FiO2 and FEV1%pred of the bronchitis AECOPD group were lower，and the amount of cigarette smoking，proportions of males and smokers were higher（P<0.05）. In the bronchitis AECOPD group，BMI，FEV1%pred，PaO2/FiO2，and albumin（ALB） were lower in patients with LAA grade 1 than those with LAA grade 0（P<0.05）；Neutrophil/lymphocyte ratio（NLR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），fibrinogen degradation product（FDP） and interleukin-6（IL-6） were higher（P<0.05）. In the emphysema AECOPD group，compared with patients with LAA grade 4，patients with LAA grade 3 were elder，with higher BMI and FEV1%pred（P<0.05），patients with LAA grade 2 had higher BMI and FEV1%pred，and shorter hospital stay（P<0.05）；NLR，hs-CRP，and FEV1%pred in patients with LAA grade 3 were higher than those with LAA grade 2（P<0.05）. Compared with the bronchitis ACO group，the emphysema ACO group had higher amount of cigarette smoking，proportions of males and smokers，and lower BMI and FEV1%pred（P<0.05）. In the bronchitis ACO patients，patients with LAA grade 0 had higher proportion and total amount of systemic steroids and lower FEV1%pred than those with LAA grade 1（P<0.05）. In the emphysema ACO patients，FEV1%pred was lower in patients with LAA grade 4 than those with LAA grade 3 and LAA grade 2，and FEV1%pred in patients with LAA grade 3 was lower than patients with LAA grade 2. Multiple linear regression analysis showed that LAA grades were negatively correlated with FEV1%pred in AECOPD and ACO patients. Conclusion In AECOPD and ACO patients，different LAA grades are manifested as various clinical characteristics. ACO patients with LAA grade 1 were less sensitive to corticosteroids than those with LAA grade 0. There is a negative correlation between LAA grades and FEV1%pred. LAA grades can provide a reference for evaluating the degree of airflow limitation in AECOPD and ACO patients who are unable to receive pulmonary function tests.

【Key words】 Pulmonary disease，chronic obstructive；Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome；Low attenuation areas；Pulmonary emphysema；Multiple linear regression

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种异质性肺部疾病，以慢性呼吸道症状为特征，是由于气道和/或肺泡异常导致的持续性、进行性的气流阻塞［1］。同时具有哮喘和COPD相关临床特征为哮喘-慢阻肺重叠（ACO）。目前临床患者的气流受限程度主要是根据肺功能检查来判定，但部分病情严重、高龄、合并心脑血管疾病患者无法配合此检查，高分辨率CT（HRCT）操作简单，禁忌证少。目前关于ACO患者不同肺气肿面积比较的研究较少，本研究将探讨COPD急性加重期（AECOPD）和ACO患者不同低密度衰减区（LAA）分级的临床特征，研究第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）与LAA分级的关联性，分析不同LAA分级的AECOPD和ACO患者的临床特征，旨在通过HRCT检查便可判断肺功能检查受限患者气流受限程度。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年3月—2022年5月在河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科住院的AECOPD患者234例和ACO患者106例。本研究获河北医科大学第二医院医学伦理委员会审核批准（2019-R194）。本研究为回顾性研究，免除签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准：AECOPD，符合GOLD（2022）［2］中的AECOPD诊断标准；ACO，符合COPD诊断标准，同时符合我国《支气管哮喘防治指南（2020年版）》［3］中哮喘的诊断标准，即具备可变气流受限的客观检查任一条：（1）支气管舒张试验阳性［吸入支气管舒张劑后，第1秒用力呼气容积（FEV1）增加>12%，且FEV1绝对值增加>200 mL］；或抗炎治疗4周后与基线值比较FEV1增加>12%，且FEV1绝对值增加>200 mL（除外呼吸道感染）；（2）支气管激发试验阳性；（3）呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率>10%，或PEF周变异率>20%。

1.1.2 排除标准：（1）患有活动性肺结核、支气管扩张伴感染、严重肺部感染、肺栓塞、间质性肺疾病及其他限制性通气功能障碍的肺部疾病患者；（2）处于脑血管疾病急性期、脏器功能不全者及恶性肿瘤、血液病患者；（3）入院前48 h内口服或静脉使用糖皮质激素及因其他疾病需长期应用全身性糖皮质激素者；（4）病例资料不完整者；（5）精神异常不能配合者。

1.2 方法

回顾性收集2020年3月—2022年5月在河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科住院的AECOPD及ACO患者的基线资料、实验室及肺功能检查和高分辨率CT（HRCT）图像等检查结果，用于判断患者LAA分级并分析不同LAA分级患者的临床特征。

1.2.1 一般资料：年龄、性别、BMI、吸烟状态（吸烟定义为持续吸烟并且每年吸烟10包以上或戒烟2年内的既往吸烟者）、吸烟量（包·年）、住院天数、抗生素及激素使用情况、激素总量。

1.2.2 实验室及肺功能检查：动脉血气分析中的氧合指数（PaO2/FiO2）；外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、胱抑素C（CysC）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、同型半胱氨酸（Hcy）、白介素6（IL-6）、FEV1%pred。

1.2.3 雾化吸入布地奈德混悬剂和静脉应用甲泼尼龙琥珀酸钠使用率及总量：激素总量使用雾化吸入布地奈德等效剂量表示，40 mg甲泼尼龙琥珀酸钠=8 mg雾化吸入布地奈德。

1.2.4 肺气肿评估：依据HRCT图像，参考 KITAGUCHI 等［4］的研究方法选取3个层面：靠近主动脉弓上缘约1 cm、隆突水平下约1 cm、右侧横膈上约

3 cm进行肺气肿评估。通过使用GE64排螺旋CT相应工作站，记录各层肺野中的LAA，即CT值<-950 HU的区域，见图1。

1.2.5 LAA分级［5］：根据上述3个层面6个肺野中LAA所占面积的比例，记录LAA 评分（0分，LAA<5%；1分，5%≤LAA<25%；2分，25% ≤LAA<50%；3分，50%≤LAA<75%；4分，LAA≥75%）。根据6个肺野评分总和对肺气肿程度进行分级［4］：0 级，总和0分；1级，总和1～6分；2级，总和7～12分；3级，总和13～18分；4级，总和19～24分。

1.2.6 分组［4］：将AECOPD和ACO患者按LAA分级方法分型，LAA≥2级归肺气肿型，LAA<2级归为支气管炎型，共分为4组：（1）支气管炎型AECOPD组（84例）：LAA 0级33例和LAA 1级51例；（2）肺气肿型AECOPD组（150例）：LAA 2级55例、LAA 3级63例和LAA 4级32例；（3）支气管炎型ACO组（59例）：LAA 0级26例和LAA 1级33例；（4）肺气肿型ACO组（47例）：LAA 2级21例、LAA 3级17例和LAA 4级9例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据资料进行分析，符合正态分布的计量资料采用（x-±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）；非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）描述，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用K-W H检验，采用SNK法进一步两两比较。计数资料采用相对数描述，组间比较采用χ2检验或者Fisher's确切概率法。ACO患者及AECOPD患者的FEV1%pred影响因素采用多重线性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AECOPD患者临床资料比较

2.1.1 支气管炎型与肺气肿型比较：支气管炎型AECOPD组和肺气肿型AECOPD组患者年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与支气管炎型AECOPD组比，肺气肿型AECOPD组BMI、PaO2/FiO2、FEV1%pred更低，吸烟量、男性、吸烟比例更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.1.2 支气管炎型AECOPD组不同LAA分级患者临床资料比较：与LAA 0级患者比，LAA 1级患者BMI、FEV1%pred、PaO2/FiO2、ALB更低，NLR、hs-CRP、FDP、IL-6更高，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA 0级和LAA 1级患者年龄、性别、吸烟状态、吸烟量、TBIL、CysC、Hcy、应用全身激素、联合应用抗生素、激素总量、住院天数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.1.3 肺氣肿型AECOPD组不同LAA分级患者临床资料比较：与LAA 4级患者相比，LAA 3级患者年龄、BMI、FEV1%pred更高，LAA 2级患者BMI、FEV1%pred更高，住院天数更短，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA 3级患者NLR、hs-CRP、FEV1%pred高于LAA 2级，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA 2级、LAA 3级和LAA 4级患者性别、吸烟状态、吸烟量、PaO2/FiO2、FDP、ALB、TBIL、CysC、Hcy、IL-6、应用全身激素、联合应用抗生素、激素总量比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.2 ACO患者临床资料比较

2.2.1 支气管炎型ACO组与肺气肿型ACO组比较：支气管炎型ACO组与肺气肿型ACO组PaO2/FiO2比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与支气管炎型ACO组相比，肺气肿型ACO组年龄、吸烟量、男性比例、吸烟比例更高，BMI、FEV1%pred更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.2.2 支气管炎型ACO组不同LAA分级患者比较：与LAA 1级患者相比，LAA 0级患者应用全身激素、激素总量更高，FEV1%pred更低，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA 0级与LAA 1级患者相比年龄、BMI、性别、吸烟状态、吸烟量、PaO2/FiO2、NLR、FDP、hs-CRP、ALB、TBIL、CysC、Hcy、IL-6、联合应用抗生素、住院天数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

2.2.3 肺气肿型ACO组不同LAA分级患者比较：LAA 4级患者FEV1%pred低于LAA 3级和LAA 2级，LAA 3级患者FEV1%pred低于LAA 2级，差异有统计学意义（P<0.05）；LAA 2级、LAA 3级和LAA 4级患者年龄、BMI、性别、吸烟状态、吸烟量、PaO2/FiO2、NLR、FDP、hs-CRP、ALB、 TBIL、CysC、Hcy、IL-6、应用全身激素、联合应用抗生素、激素总量、住院天数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

2.3 ACO及AECOPD患者的FEV1%pred影响因素分析

以AECOPD患者的FEV1%pred（赋值：实测值）为因变量，将上述支气管炎型和肺气肿型比较有差异的指标性别（赋值：男=0，女=1）、BMI（赋值：实测值）、吸烟状态（赋值：吸烟=0，不吸烟=1）、吸烟量（赋值：实测值）、LAA分级（赋值：0级=0，1级=1，2级=2，3级=3，4级=4）、PaO2/FiO2（赋值：实测值）为自变量进行多重线性回归分析，结果示BMI、LAA分级、PaO2/FiO2是其影响因素，其中BMI、PaO2/FiO2跟FEV1%pred呈正相关，LAA分级跟FEV1%pred呈负相关，LAA分级每增加一个分级，FEV1%pred降低4.744%。以ACO患者的FEV1%pred（赋值：实测值）为因变量，将上述支气管炎型和肺气肿型比较有差异的指标年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=0，女=1）、BMI（赋值：实测值）、吸烟状态（赋值：吸烟=0，不吸烟=1）、吸烟量（赋值：实测值）、LAA分级（赋值：0级=0，1级=1，2级=2，3级=3，4级=4）为自变量进行多重线性回归分析，结果示性别、年龄、BMI、吸烟状态、LAA分级是其影响因素，其中女性、BMI、不吸烟跟FEV1%pred呈正相关，年龄、LAA分级跟FEV1%pred呈负相关，LAA分级每增加一个分级，FEV1%pred降低10.165%，见表7。

3 讨论

本研究发现，在AECOPD和ACO患者中，肺气肿型患者BMI较支气管炎型低，与既往研究一致［6］。这可能是因为肺气肿程度越重，肺组织损伤越多，机体组织损耗量增加，在支气管炎型和肺气肿型ACO患者组内比较BMI无差异，可能是支气管炎型ACO患者整体病情较轻以及LAA≥2级的ACO患者样本量较少所致。研究发现影像学上肺气肿的程度与FEV1%pred明显相关［7］，本研究发现肺气肿型患者FEV1%pred更低，且多重线性回归分析示LAA分级与FEV1%pred呈负相关，即肺气肿程度越重，患者气流受限程度越重。

IL-6和hs-CRP是炎性标志物，其水平与COPD患者急性加重呈正相关［8］。研究表明，NLR升高的COPD患者临床症状更重，生活质量更差［9-10］。本研究发现在AECOPD患者中，LAA 1级患者NLR、hs-CRP、IL-6高于LAA 0级，LAA 3级患者NLR、hs-CRP高于LAA 2级，LAA 4级与其他两级患者相比无差异，提示炎症反应随着肺气肿严重程度增加而增强，但当肺组织破坏到一定程度时炎症反应不再增强。

ALB是一种有抗氧化作用的负急性期蛋白［11］，ALB低的COPD患者体内抗炎和抗氧化防御机制可能存在不足。本研究发现在AECOPD患者中，LAA 0级患者比LAA 1级患者ALB高。

胆红素是血红素加氧酶的下游产物，具有抗炎、抗氧化的作用。胆红素可抑制肺气肿动物模型的炎症和氧化应激反应，从而保护肺组织［12］。CysC具有促进炎性因子趋化反应的作用，肺组织的破坏增多，可能会导致CysC水平升高，AECOPD患者CysC水平显著高于对照组［13］。同时有研究显示，COPD组较健康对照组Hcy水平明显增高［14］。本研究中TBIL、CysC、Hcy在各组中差异均无统计学意义，可能是AECOPD患者体内肺组织破坏严重，缺氧和全身炎症加重造成机体抗炎、抗氧化程度整体加重，故未表现出差异。

抗生素及糖皮质激素为AECOPD和ACO患者常用药物，糖皮质激素有许多不良反应，因此需根据AECOPD及ACO患者不同表型精准用药。嗜酸粒细胞水平可指导AECOPD和ACO患者激素應用［15］。本研究发现在支气管炎型ACO患者中，LAA 1级患者应用全身激素及激素总量较LAA 0级患者更高。而在肺气肿型ACO患者中激素治疗无差异，可能是样本量较小所致，在AECOPD患者中激素及合用抗生素治疗均无差异，但与LAA 2级患者相比，LAA 4级患者住院天数更长，提示LAA 4级患者病情更重，需要更长的时间才能达到出院标准。

在AECOPD和ACO患者中，LAA分级不同，临床特征不同。ACO患者LAA 1级比LAA 0级对激素更不敏感。LAA分级与FEV1%pred呈负相关，LAA分级可以为肺功能检查受限的AECOPD和ACO患者评估气流受限程度方面提供参考。未来可随访纳入患者治疗情况以及动态观察患者LAA分级及FEV1%pred变化，评估治疗效果。

本文局限性：（1）仅纳入住院患者，缺乏稳定期患者及健康对照组；（2）肺气肿型ACO患者样本量较小；（3）未对患者进行随访，无法评估预后。

作者贡献：高思洁进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献/资料收集整理、撰写论文；陈泽霖、武思羽、王正进行研究实施、评估、资料收集；孟爱宏进行质量控制及审校，监督管理并对文章负责。

本文无利益冲突。

参考文献

CELLI B，FABBRI L，CRINER G，et al. Definition and nomenclature of chronic obstructive pulmonary disease：time for its revision［J］. Am J Respir Crit Care Med，2022，206（11）：1317-1325. DOI：10.1164/rccm.202204-0671PP.

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）. Global Strategy for the Diagnosis，Management and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease （2022 Report）［EB/OL］.［2023-01-15］. https：//goldcopd.org/.

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）［J］. 中华结核和呼吸杂志，2020，43（12）：1023-1048. DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.

KITAGUCHI Y，FUJIMOTO K，KUBO K，et al. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT［J］. Respir Med，2006，100（10）：1742-1752. DOI：10.1016/j.rmed.2006.02.003.

GODDARD P R，NICHOLSON E M，LASZLO G，et al. Computed tomography in pulmonary emphysema［J］. Clin Radiol，1982，

33（4）：379-387. DOI：10.1016/S0009-9260（82）80301-2.

CELLI B R，LOCANTORE N，TAL-SINGER R，et al. Emphysema and extrapulmonary tissue loss in COPD：a multi-organ loss of tissue phenotype［J］. Eur Respir J，2018，51（2）：1702146. DOI：10.1183/13993003.02146-2017.

OCCHIPINTI M，PAOLETTI M，BARTHOLMAI B J，et al. Spirometric assessment of emphysema presence and severity as measured by quantitative CT and CT-based radiomics in COPD［J］. Respir Res，2019，20（1）：101. DOI：10.1186/s12931-019-1049-3.

HUANG H，HUANG X D，ZENG K J，et al. Interleukin-6 is a strong predictor of the frequency of COPD exacerbation within 1 year［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2021，16：2945-2951. DOI：10.2147/COPD.S332505.

TAYLAN M，DEMIR M，KAYA H，et al. Alterations of the neutrophil-lymphocyte ratio during the period of stable and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patients［J］. Clin Respir J，2017，11（3）：311-317. DOI：10.1111/crj.12336.

郑丹蕾，王红梅，刘耘充，等. 慢性阻塞性肺疾病患者血嗜酸粒细胞分布及临床特征［J］. 中华结核和呼吸杂志，2021，44（3）：218-224. DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200617-00715.

ZINELLU E，FOIS A G，SOTGIU E，et al. Serum albumin concentrations in stable chronic obstructive pulmonary disease：a systematic review and meta-analysis［J］. J Clin Med，2021，

10（2）：269. DOI：10.3390/jcm10020269.

蔚京京，赵卉，李建强. 胆红素在肺气肿动物模型中发挥保护作用的机制研究［J］. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（8）：637-641. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.08.020.

CHAI L M，FENG W，ZHAI C，et al. The association between cystatin C and COPD：a meta-analysis and systematic review［J］. BMC Pulm Med，2020，20（1）：182. DOI：10.1186/s12890-020-01208-5.

SEEMUNGAL T A，LUN J C，DAVIS G，et al. Plasma homocysteine is elevated in COPD patients and is related to COPD severity［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2007，2（3）：313-321. DOI：10.2147/copd.s2147.

陳泽霖，焦瑞，武思羽，等. 不同炎症表型AECOPD及ACO患者临床特征和糖皮质激素治疗反应比较［J］. 中国全科医学，2022，25（14）：1730-1735. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0022.