中医药治疗乳腺癌的研究进展*

陈虎虎，周姣含，邱 倩，李丽丽

1 陇东学院医学院，甘肃 庆阳 745000； 2 庆阳市第二人民医院，甘肃 庆阳 745000

乳腺癌是女性与癌症相关死亡的主要原因。国际癌症研究机构调查的数据显示：乳腺癌的发病率（24.2%）位于全球女性恶性肿瘤的首位，且全球乳腺癌的发病率呈不断上升趋势，发病年龄也逐渐年轻化［1］。我国癌症中心2019年的流行病学数据结果显示：乳腺癌的发病率及死亡率分别位于我国女性恶性肿瘤的首位和第5 位，已成为女性患者最常见的恶性肿瘤之一［2］。近年来，乳腺癌的生存率逐年提高，5 年生存率已高达90%［3］。对乳腺癌的治疗也由单纯的手术治疗转变为多种方法联合的综合治疗，包括手术、放化疗、内分泌治疗及中医药治疗，其中中药以其多靶点，毒副作用小，在逆转乳腺癌的耐药性、抑制乳腺癌细胞的转移复发、阻滞乳腺癌细胞周期、促进乳腺癌细胞的死亡等方面发挥着优势，且可整体调节患者身体状况，对乳腺癌的治疗有着至关重要的作用。李文杰等［4］发现近年来中医药治疗乳腺癌的前沿研究主要包括对凶险型乳腺癌的治疗和新疗法、综合疗效等。

1 中医药缓解乳腺癌术后上肢淋巴水肿

乳腺癌相关上肢淋巴水肿主要由乳腺癌改良根治术与放疗后所致。相关数据显示，进行常规乳腺癌改良根治术后有63.0%的患者会出现上肢水肿症状，且发病率会随时间推进而增加［5］，不仅造成患侧上肢肿胀疼痛、功能障碍，还会继发严重感染，甚至功能丧失，影响患者自理能力，且易产生自卑心理，降低生活质量［6］。何凡［7］研究表明，香附四子散热熨治疗乳腺癌术后上肢水肿可有效缓解临床症状体征，减轻上肢水肿程度，促进上肢周径恢复正常，改善肩关节活动度，且未导致严重不良反应。黄树龙等［8］研究发现，中药熏洗联合徒手淋巴引流能够更好地促进乳腺癌根治术后上肢水肿的消退、促进上肢功能的恢复。李壮［9］研究表明，加味补阳还五汤联合空气压力波治疗可有效缓解乳腺癌术后上肢淋巴水肿，缓解患者临床症状，提高其生活质量。

2 中医药防治乳腺癌术后皮瓣坏死及皮下积液

研究表明，乳腺癌改良根治术后皮瓣坏死的发生与皮瓣血运障碍、手术技术、游离皮瓣厚度、切口张力、术前有无放疗、引流方式、伤口包扎方法、游离皮瓣方式及是否使用纤维蛋白胶原等多种因素有关［10］。临床常用于治疗乳腺癌皮瓣坏死的中药制剂有消肿止痛及活血化瘀类中药，可防止术后产生皮瓣坏死并促进伤口愈合。史小田［11］利用化瘀扶正方防治乳腺癌术后皮瓣坏死，具有显著疗效，可缓解患者术后不适症状，减少术后引流量，促进创面愈合，降低术后皮瓣坏死的发生。方勇等［12］运用祛腐生新膏治疗乳腺癌术后皮瓣坏死，可以促进创面组织生长，使得坏死组织脱落，缩短创面愈合时间。

乳腺癌术后皮下积液在传统医学中属于“水肿”范畴。西医认为皮下积液主要与引流不畅，体质不佳有关，治疗方法为抽液，延长引流管放置时间。这不仅让患者痛苦，也会导致伤口感染。而中医药在减少术后皮下积液方面有优势，且不良反应小［13］。陈桂芬［14］研究发现，归芍四君子汤可有效降低乳腺癌术后皮下积液的发生率，缩短引流管放置时间，加速患者术后康复。汤凯莉［15］使用加味异功散联合负压引流治疗乳腺癌术后皮下积液，可以明显减少术后皮下积液量、缩短引流时间、促进术后伤口愈合、改善临床症状，提高患者生活质量。

3 中药缓解放化疗后的不良反应

中医学认为，放化疗属于外邪，既可以攻击体内癌毒，又能够伤正气，在治疗乳腺癌的同时会导致各种并发症，如加重气虚血瘀症状，导致骨髓抑制，主要表现为血细胞计数水平的下降，引起患者发热、全身肌肉酸痛、免疫力降低、贫血、出血倾向等各种全身不适，严重者可引起感染甚至会危及患者生命。李天威等［16］研究表明，扶正健脾抗癌汤可减轻患者化疗期间的副作用，缓解不适症状，提高患者生存质量，临床疗效显著。郭孝鸽［17］研究发现，益气养血生津方可有效改善乳腺癌术后化疗患者的骨髓抑制情况，改善患者临床症状，减少重组人粒细胞刺激因子用量，降低患者不良反应发生率。周凌云［18］研究发现，归脾汤和龟鹿二仙汤加减治疗乳腺癌化疗后骨髓抑制可提高疗效，减轻不良反应，改善化疗后骨髓抑制。HUANG等［19］研究表明，使用中药姜黄、蒲公英、白花蛇舌草、黄芪等可显著地降低使用阿霉素化疗后患者发生充血性心力衰竭的风险。孙春霞等［20］研究发现，疏肝健脾、扶正消瘀中药可显著减轻乳腺癌患者化疗后胃肠道不良反应，并可有效延长患者术后生存期。

4 中药缓解乳腺癌患者内分泌治疗后的不良反应

乳腺癌内分泌治疗与其他治疗比较，对患者机体内正常细胞的损伤轻，不良反应相对较少，缓解期长，因此近年来的临床应用也越来越多。但长期服用内分泌治疗药物会发生一系列不良反应，如临床上使用他莫昔芬治疗乳腺癌可引起子宫内膜病变［21］和阴道出血［22］等，其中，以子宫内膜息肉病变为多见。慕凯［23］研究发现，逍遥散加减能够治疗乳腺癌术后口服他莫昔芬所致子宫内膜增厚，改善口服他莫昔芬所致相关中医证候，还能改善患者生存质量。蔡琳琳等［24］研究表明，柴桂龙牡汤能够减轻乳腺癌患者因进行内分泌治疗而产生的相关不良反应。李琳霈等［25］研究表明，疏肝健脾益肾方可减轻乳腺癌术后内分泌治疗患者的不良反应。

5 中医药抑制乳腺癌复发转移

目前，乳腺癌的临床治疗以改良根治术为主［26］，但患者术后仍然有较高的复发现象，表现为局部复发和远处转移，而患者术后复发与其生存期存在密切关联，这会严重影响预后［27］。孙阳［28］研究发现，白藜芦醇与顺铂联用可以抑制细胞活动能力、细胞迁移、侵袭能力，其作用机制与磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B、核因子κB、c-Jun 氨基末端激酶相关。同时，研究表明白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁等“经典”抗肿瘤药物具有缩小乳腺癌瘤体、抑制癌转移的临床疗效［29-31］。红花黄花素能够通过抑制乳腺癌细胞的原位扩散，阻止循环癌细胞黏附在远处的内皮细胞壁上，防止乳腺癌发生肺转移［32］。而姜黄提取物可抑制趋化因子受体的表达，从而抑制乳腺癌细胞向肺迁徙转移［33］。此外，HU等［34］报告，马钱子碱可通过抑制Jagged 1/Notch 1信号通路来抑制乳腺癌细胞骨转移。

6 中医药抑制乳腺癌细胞的增殖，阻滞细胞周期，诱导癌细胞凋亡

乳腺癌细胞的侵袭和增殖很容易破坏机体正常组织。大量研究发现中药提取物不仅可以有效控制癌症细胞的增殖而且可以诱导其凋亡。王健等［35］研究发现，红豆杉提取物可明显抑制乳腺癌T47D 细胞的增殖，增加乳酸脱氢酶及蛋白酶Caspase-3 活性，诱导癌细胞凋亡，上调促凋亡蛋白Bax 的水平，下调抗凋亡蛋白Bcl-2 水平，且具有浓度依赖性。吴珺等［36］发现银杏叶提取物（EGb-761）对人乳腺癌MDA-MB-231 细胞增殖、侵袭及迁移能力具有抑制作用。GAO 等［37］研究表明，从地锦草中提取的四-异戊烯基酮可激活肿瘤细胞p38基因和c-Jun氨基末端激酶信号通路，抑制细胞外调节蛋白激酶途径，诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡。米慧琼等［38］研究表明，五味子乙素可抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，并可促进其凋亡。

细胞增殖周期的调控对于细胞的生长作用非常重要，其调控过程会影响到许多细胞周期因子。研究发现，乌骨藤具有抑制恶性肿瘤细胞分裂增殖及诱导分化的作用，其提取物制成的消癌平注射液能明显提高临床疗效，其可能通过降低雌激素受体亚型ER-α36表达水平，提高远期生存率［39］。LI 等［40］认为，苦参碱能依赖Lin28A/let-7 通路的调节抑制乳腺癌干细胞自我更新，经氧化苦参碱处理的乳癌细胞则被阻滞在细胞周期S 期。白头翁皂苷D 和穿心莲内酯都可通过抑制MCF-7 细胞增殖及Cyclin D1表达，从而阻断MCF-7的细胞周期进程，起到抗肿瘤的作用［41］。LIU 等［42］发现西黄丸可以明显改变细胞周期蛋白Cyclins 表达和细胞周期调控基因p21WAF1/CIP1途径，抑制人乳腺腺癌细胞SKBR3的增殖。

7 中医药具有治疗增敏作用并逆转乳腺癌耐药性

阿霉素是治疗乳腺癌的常用药物，但一些乳腺癌类型或多次接触阿霉素的乳腺癌患者会对阿霉素产生强烈的耐药，从而限制其临床疗效。同时由于大多数乳腺癌患者为导管型乳腺癌，而他莫昔芬是导管型乳腺癌内分泌治疗的主要药物，即使是早期患者，在接受他莫昔芬等内分泌药物辅助治疗后，仍然会有30%～50%的患者会出现耐药性［43］。而某些中药成分可以逆转乳腺癌细胞对药物的耐药性。WANG等［44］研究发现，川楝素通过调节ATP结合盒转运蛋白作用，促进细胞内阿霉素的积累，抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信号通路，增强阿霉素诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。五味子苷B通过抑制P-糖蛋白的表达及促进泛素-蛋白酶体途径，介导抗凋亡蛋白生存素的降解，逆转阿霉素耐药［45］。WANG等［46］研究发现，狼毒活性成分可竞争性抑制P-糖蛋白，逆转乳腺癌细胞多药耐药。MA等［47］研究发现，当归活性成分蒿本内酯可激活雌激素受体α表达和转录活性，恢复雌激素受体α阴性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性；肉桂提取物可抑制耐他莫昔芬的MCF-7细胞增殖，并通过增强微小RNA-21-5p、微小RNA-26-5p 和微小RNA-30-5p的表达而抑制S期激酶相关蛋白2的mRNA表达［48］。

8 小结

乳腺癌的中医药在各类试验中取得了良好的临床疗效，证实了中医药不但能够缓解手术、放化疗、内分泌治疗引起的不良反应及并发症，还可抑制肿瘤细胞的增殖、转移、复发，且可诱导癌细胞凋亡，调节免疫功能，提高患者的生活质量，可作为乳腺癌的重要治疗手段。但同时也要注意到中医药在治疗乳腺癌过程中的一些不足之处。在中医药治疗乳腺癌的各类实验中，大样本和多中心的病例观察较少，且中药成分复杂，部分药物的作用机制尚不明确，加之乳腺癌发生发展机制复杂，仍需进行更多的实验及临床研究以进一步验证中药在乳腺癌治疗中的作用。