安宫牛黄丸治疗肝性脑病的临床研究进展*

郭 炎，黄晶晶，许阳慧，王小娇，钟跃学

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530022

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）主要是因各型肝硬化和门体分流手术导致严重的急性或慢性肝功能障碍或各种门静脉-体循环分流异常，而引起的中枢神经系统功能紊乱，以代谢紊乱为基础、意识行为改变或昏迷为其主要临床表现的一种综合征［1-2］。HE是终末期肝病患者死亡的主要原因之一，早期积极治疗HE 有利于改善患者预后［3］。据国外相关报道，肝病患者轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）的发生率为30%～84%［4］。研究表明，在我国住院肝硬化患者中，轻微型HE 的发生率约为40%［5］。目前HE发病的机制尚未完全明确，西医治疗主要以对症支持治疗为主［6-8］。研究表明，中医药治疗HE可改善临床症状，降低死亡率［9-11］。中医治疗HE 的方法多种多样，有中药口服、中药灌肠、针刺、中西医结合治疗等［12］。有大量研究报道，临床应用安宫牛黄丸内服及其联合其他方法治疗HE取得了较好的疗效［13-14］，现将近年来安宫牛黄丸及其联合其他方法治疗HE的文献报道总结如下：

1 安宫牛黄丸方药组成

根据HE 的主要临床表现，可将其归属于中医“昏迷”“神昏”“肝厥”等范畴［15-16］。历代医家认为，HE 的病因病机多为湿热腑浊与痰瘀互结，扰乱神明。病位在肝与脑，与肠胃关系密切。因肝病导致肝失疏泄，从而导致气机不畅，清气不升，浊气不降，腑气不通，则湿浊痰瘀内生，上犯神明而发为本病［17-18］。现代医家认为，本病多因湿热疫毒之邪入侵，蕴结肝胆，肝失疏泄，脾失健运，肠道传导功能失常，导致毒邪停留于肠腑，瘀滞日久化热，热毒上扰元神所致［19-20］。安宫牛黄丸出自《温病条辨》，由牛黄、郁金、黄连、朱砂、山栀、雄黄、黄芩、犀角、冰片、麝香、珍珠共11 味药组成，具有清热开窍、豁痰解毒之功效，是治疗热陷心包的常用方［21］。方中牛黄清热解毒，熄风止痉，化痰开窍，现代药理研究证明牛黄具有解热镇痛、抗炎、保护脑血管等诸多作用［22-23］；水牛角清心凉血解毒；麝香通行十二经，长于开窍醒神；黄连、黄芩、栀子清热燥湿，泻火解毒，现代药理研究表明黄芩中所含的汉黄芩苷和汉黄芩素具有抗菌、抗炎、解热的作用［24-25］；栀子所含的栀子苷具有抗炎、解热等作用［26］，其所含的京尼平苷酸也具有抗氧化的作用［27］；冰片、郁金芳香避秽，开窍通闭，可加强麝香开窍醒神之功；朱砂、珍珠镇心安神，可除烦躁不安；雄黄具有避秽解毒之功效。该方由多种名贵中药材组成，常用于治疗温热病、热毒攻心和神志昏迷，起到清热解毒，镇静开窍的作用。其主治热病邪气内陷心包、高热惊厥、神昏谵妄等。现代药理学研究结果证实，安宫牛黄丸具有镇静、解热、抗惊厥、保肝、抗炎等多种功效，并且对于细菌内毒素性脑损伤还有一定的保护作用［28］，可治疗高热昏迷、惊厥抽搐、急性脑血管病、HE 等疾病［29-30］。

2 安宫牛黄丸在临床中的应用

目前HE 的发病机制尚未明确，主要存在氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸代谢失衡等学说，其中氨中毒学说仍占主导地位［31-33］。HE多见于各种严重肝病后期［34］，而消化道出血、过度利尿、蛋白摄入过多、感染、大量放腹水等均是导致HE的诱因［35］。大量实验研究证明，安宫牛黄丸具有保护神经细胞、中枢兴奋促醒，促进有毒物质的代谢清除，镇痛、保肝、抗炎等多种功效，是临床治疗HE的有效药物。

2.1 保护神经细胞、促进脑代谢、促进苏醒倪彩霞等［36-37］研究发现，安宫牛黄丸中麝香、冰片可减轻神经体征异常，保护脑细胞，其作用机制与抑制兴奋性氨基酸毒性、抗氧化和降低肿瘤坏死因子α 水平、下调脑组织基质金属蛋白酶9 的表达、降低血脑屏障的通透性、减轻血脑屏障结构的损伤及缓解脑缺血后脑组织水肿等有关。王国骅等［38］研究发现，安宫牛黄丸可通过抑制缺血后神经元内磷酸化Akt 表达下调，抑制神经元凋亡的发生，因此减少缺血引起的脑组织损伤和神经功能缺损。郑伟等［39］研究发现，HSP70 是调节脑损伤中重要的内源性保护因子，而安宫牛黄丸可以通过调节HSP70 的表达，从而保护受损的神经细胞。冯跃明等［40］研究显示，安宫牛黄丸能升高白介素10 水平，降低高敏C 反应蛋白和肿瘤坏死因子α，改善神经功能，减轻炎症反应，减轻脑水肿，促进神经功能恢复，促进患者苏醒。

2.2 促进有毒物质的代谢清除茆文莉［41］、黄坡等［42］报道，安宫牛黄丸具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基及炎性因子、促进有毒物质的代谢清除等功效，从而用于治疗HE。现代医学专家［43］认为，安宫牛黄丸可通过减少细胞内钙超载，抑制氧自由基反应，清除氧自由基作用，促进有毒物质的代谢清除。

2.3 镇痛、保肝、抗炎李斌［44］发现，安宫牛黄丸具有清热解毒的功效，能破坏内毒素的作用，减少内毒素产生，改善肝脏微循环，促进肝细胞修复，从而提高慢性重型肝炎的治疗效果，减少并发症，降低死亡率。官树君等［45］将154 例重症肝炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组用安宫牛黄丸及黄连解毒汤加味治疗，对照组用西药治疗，结果表明治疗组疗效高于对照组，提示安宫牛黄丸结合西药治疗可修复肝细胞、改善肝脏功能，从而降低重症肝炎患者的病死率。

3 安宫牛黄丸治疗HE的临床观察

3.1 安宫牛黄丸内服治疗HE李文科等［46］将80例肝硬化HE（2～4 期）患者随机分为对照组（采用常规西药治疗）和观察组（在对照组的基础上加用安宫牛黄丸治疗），结果表明，观察组临床疗效优于对照组，使用安宫牛黄丸治疗肝硬化HE 能有效提高治疗效果，促进脑代谢，显著减轻昏迷等症状，促进患者肝功能明显好转。戴孟等［47］将60 例轻微HE 患者随机分为两组，治疗组在予以常规治疗的同时口服安宫牛黄丸，对照组口服乳果糖，治疗组数字连接试验、数字符号试验改善程度优于对照组，结果表明，安宫牛黄丸可以改善轻微HE患者的智力水平，对轻微HE 有较好的治疗作用。刘德昊等［48］将56例HE患者随机分为两组，对照组给予西药治疗，治疗组加服安宫牛黄丸，治疗组疗效优于对照组，证明安宫牛黄丸治疗HE有明显疗效。

3.2 安宫牛黄丸联合其他药物治疗HE方冬梅［49］发现门冬氨酸鸟氨酸联合安宫牛黄丸治疗肝硬化合并HE 疗效确切。李永健等［50］发现，安宫牛黄丸联合清热益气化瘀法治疗亚急性重型肝炎疗效满意，能有效阻止早中期亚急性重型肝炎向晚期进展。李金芳等［51］认为，安宫牛黄丸联合西药治疗HE 能显著提高总有效率，降低谷丙转氨酶、血氨及总胆红素，且安全性等各方面较单纯西药治疗更好，拓宽了HE的治法思路。

3.3 安宫牛黄丸联合其他方法治疗HE鲁长青等［52］将64 例HE 患者随机分为治疗组和对照组。治疗组用安宫牛黄丸配合乳果糖灌肠，配合常规西药治疗，对照组单纯应用常规西药治疗，发现治疗组在改善神志和降低血氨方面优于对照组。结果表明，安宫牛黄丸配合乳果糖灌肠治疗HE 能促进患者清醒，缩短病程，提高治愈率。赵敏等［53］将64 例肝硬化合并HE 患者，随机分为对照组（常规治疗）和治疗组（对照组治疗的基础上给予安宫牛黄丸灌肠），结果显示治疗组患者治疗前后血氨、肝功能、临床疗效均优于对照组，表明联合应用安宫牛黄丸灌肠治疗HE，能有效改善患者肝功能，提高生存率。

4 小结与展望

HE 病因多为湿、痰、瘀、热诸邪胶着，病机多为热毒炽盛，热入心包，上蒙清窍，元神失养，肝肾衰竭。病属虚实夹杂，病机错综复杂，病势危急。目前，无论是临床应用安宫牛黄丸及联合其他药物，还是联合灌肠治疗HE，在改善HE临床症状、提高治愈率等方面均取得不错的治疗效果，但证明其疗效的方法多为临床观察，并且样本较小。其次，虽然已有基础实验证实了安宫牛黄丸具有保护脑细胞、促进有毒物质的代谢清除、保肝、抗炎等作用，但是直接证明安宫牛黄丸治疗HE 疗效的实验研究较少，因而具体治疗效果和临床症状改善情况缺乏实验数据的支持。而且在临床实际治疗中，中医药始终作为辅助治疗手段，如何根据临床变化找到安宫牛黄丸在HE 治疗中的优势，仍然需要中医学者共同努力。

安宫牛黄丸药物组成中的朱砂、雄黄等药均属于有毒重金属药材，而方中寒凉药物较多，如牛黄、犀角、黄连、黄芩、栀子，因此治疗时服用时间不能过长、过量，应中病即止。所以使用安宫牛黄丸之前，一定要严格掌握其适应症及注意事项，临床使用应谨慎，不能滥用。另外，安宫牛黄丸作为我国中药领域的瑰宝，不仅药味多、成分多，而且现代药理研究发现其靶点多，作用途径广泛，但目前缺少大量应用网络药理学对其化裁进行分析的研究。因此，安宫牛黄丸治疗HE 在临床观察方面还需要继续扩充观察样本量，加强实验研究及网络药理学分子生物学研究，为临床更好运用安宫牛黄丸治疗HE提供理论依据。