慢性原发免疫性血小板减少症中医证候分型的前瞻性研究*

马西虎，黄志惠，吴雪琴，白玉盛，刘 伟

新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000

原发免疫性血小板减少症（primary immunethrombocytopenia，ITP）是一组获得性免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病［1］。其特征在于血小板破坏过多和（或）血小板生成受损导致血小板计数低；ITP 按疾病持续时间可分为：新诊断（0～3 个月），持续性（3～12 个月）或慢性（＞12个月）；慢性原发免疫性血小板减少症（chronic primary immune thrombocytopenia，CITP）即血小板减少持续超过12 个月的ITP 患者（包括部分难治性ITP、重症ITP 患者）疗效欠佳，是ITP 治疗的重点、难点。

现代医学治疗CITP的方法主要是阻止血小板过度破坏和促血小板生成，常用的是以激素为代表的免疫抑制剂和以促血小板生成素（recombinant thrombocyte injection，TPO）为代表的拟肽或非肽类TPO 类似物。尽管近年来治疗方法在不断地优化，如罗米司亭和艾曲泊帕上市，相关研究发现用其治疗CITP，患者总体缓解率接近60%～90%，长期缓解率为40%～60%［2］，约10%～30%能够在停药后保持应答［3-4］；使用利妥昔单抗标准剂量、固定剂量、低剂量三者的初始总体反应率分别达到54%～66.7%、60%～61%、52%～60.5%［5］；福坦替尼于2018 年4 月被FDA 批准用于之前治疗失败的ITP 患者，几乎一半的患者获得了总体缓解［6］；此外还有如地西他滨、达那唑、脾切除、联合疗法等治疗手段，但部分患者仍未能获得长期缓解，或受长期药物副作用之苦，或难以承受新药的昂贵价格。所以现代医学治疗CITP 仍有许多问题有待解决，而中医药有强调个体化治疗及毒副作用小等特点，在CITP 的治疗中表现出了一定的疗效及优势。如鲍计章［7］、周永明［8］团队使用生血灵系列方联合小剂量糖皮质激素辨证治疗激素抵抗型ITP 疗效显著，且有助于改善患者生存质量。近年在中医证候、病机及辨证治疗方面的进展较多，但不同的中医研究团队对CITP 的诊疗有不同的见解。目前，CITP 的中医证候、病机、治法、方药、缺乏相对统一的标准，缺少前瞻性研究，难以推广，尤其是不被西医同行认同、使用，使众多患者不能受益。本研究基于国内CITP 的研究现状，结合CITP 在新疆的诊疗现状和近年来我们团队的初步研究经验，合理应用因子分析的方法前瞻性地研究CITP的中医证候分布规律，尝试揭示CITP的中医证候规律及病机实质，为进一步研究奠定扎实的基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究中受试者来源于2017 年1 月至2020 年6 月在新疆医科大学附属中医医院血液科住院或门诊CITP 患者。共纳入103 例，其中男35例，女68例，缺失记录11例。

1.2 中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》［9］拟定辨证标准。气虚证：气短、神疲乏力、少气懒言、自汗、纳谷少馨，舌淡胖或有齿痕，脉虚细无力（弱、软、濡）；血虚证：面色苍白、头晕眼花、唇舌色淡、心悸失眠、月经量少色淡或闭经、手足麻木，脉细；血瘀证：以刺痛、痛有定处、拒按、瘀点、癥积、痛经，经血色黑有血块或闭经，舌紫暗或有瘀斑，脉涩等为主症，以肌肤甲错，肢体麻木或偏瘫，癫狂或健忘为次症；阳虚证：腰膝酸软、畏寒肢冷、口淡不渴、自汗、小便清长、面足浮肿、夜尿频多、大便溏，舌胖大，苔白，脉沉；阴虚证：形体消瘦、口干咽燥、潮热颧红、五心烦热、盗汗、小便短黄、大便秘结，舌红少津，脉细数。

1.3 西医分型标准西医分型标准参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》［7］拟定。新诊断的ITP：确诊3 个月以内的ITP患者。持续性ITP：确诊3～12个月血小板持续减少的ITP 患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板持续减少超过12个月的ITP患者。

1.4 纳入标准纳入：1）符合CITP 的诊断标准者；2）无其他重要脏器疾病的患者。

1.5 排除标准排除：1）不符合CITP 的诊断标准者；2）不能配合完成调查者。

1.6 调查指标制定CITP 中医证候特征调查表，内容包括：患者姓名、性别、年龄、四诊信息、病史、用药情况等，分别调查填写每个病例的相关调查表，调查表中涵盖43 个症状。发失荣、肌肤甲错、口唇紫绀、皮肤紫癜、口腔血泡、语声低微、口气重、畏寒肢冷、潮热、五心烦热、自汗、盗汗、神疲乏力、头晕眼花、头身困重、少气懒言、腰痛腰酸、手足麻木、便秘、便溏、小便黄、夜尿频多、食少纳呆、消谷善饥、胸闷胸痛、心悸、胁肋胀痛、胃脘痞痛、耳鸣耳聋、眼目干涩、眼目胀热、口干口渴、口苦、失眠、月经色暗或夹血块、月经量少色淡、月经量多色红、皮肤水肿。各症状的等级分数分别为0、1、2、3，四诊的信息需有两名医师共同确定，必须包括一名副主任医师或主任医师，仍不能确定的，由课题组讨论确定。

1.7 统计学方法使用SPSS 23.0 统计软件分析数据。统计患者常见症状、体征出现频率，对患者发生频率在10%以上的常见症状、体征进行探索性因子分析［8］，首先进行KMO 值和Bartlett 球形检验。抽样适合程度统计量KMO值和Bartlett球形检验用于因子分析的适应性检验，分别检查变量间的偏相关性和各变量是否各自独立。然后进行主成分分析，提取公因子，并进一步经主轴因子法求出因子负荷矩阵，结合中医理论和临床实际解释矩阵，从而分析总结CITP 中医的证候特征规律，推导出CITP的病机实质。

2 结果

2.1 中医证型分布CITP 的中医证型中气阴两虚证占45.6%（47/103），气虚证占18.4%（19/103），肝肾阴虚证占12.6%（13/103），气虚血瘀证占5.8%（6/103）例，脾虚肝郁证占3.9%（4/103），脾肾阳虚证占1.9%（2/103）例，肝肾不足证占1.0%（1/103），另有10.7%（11/103）的患者脱离。提示CITP 的中医证候出现的频次由高到低是：气阴两虚证＞气虚证＞肝肾阴虚证＞气虚血瘀证＞脾虚肝郁证＞脾肾阳虚证＞肝肾不足证。

2.2 各症状等级分数使用0、1、2 描述各症状的等级分数，由于面色苍白均为0，后续分析未纳入，纳入的变量为42 个。使用因子分析的主成分提取方式进行因子分析，统计软件使用SPSS 23.0。主成分特征值及总方差解释43个症状评分，共有15 个主成分（包括手足麻木、口干口渴、肌肤甲错、口腔血泡、形体肥胖、月经量少色淡、消谷善饥、食少纳呆、盗汗、口气重、面赤颧红、月经色暗或夹血块、月经量多色红、便溏、少气懒言）的特征值超过1，成分1的占比初始为13.072%，旋转载荷后为7.385%，15 个特征值累及百分比为76.799%，见表1。主成分包含的症状及负荷结果见表2，其中手足麻木可同时兼见胸闷胸痛、胃脘痞痛、耳鸣耳聋、夜尿频多、眼目干涩、皮肤水肿，其余14个主成分同此。

2.3 结果分析“2.1”项提示本研究CITP 中医证候分型的规律是：气阴两虚证＞气虚证＞肝肾阴虚证＞气虚血瘀证＞脾虚肝郁证＞脾肾阳虚证＞肝肾不足证；表1—2 提示应用因子分析的方法提取的15个主成分，综合中医辨证分析，因子1提示气血瘀滞兼阴虚，因子2 提示阴虚内热，因子3提示气虚血瘀兼气滞，因子4提示气阴两虚兼湿阻，因子5 提示气虚湿阻，因子6 提示月经与头发的关系，因子7 提示为阴虚潮热，因子8 提示气虚血瘀，因子9 提示阴虚盗汗，其余因子提示不明确，可明确阴虚、气虚、血瘀、气滞、湿阻的证型较多，脏腑多涉及脾、肝、肾。

3 讨论

慢性原发免疫性血小板减少症属中医“血证”范畴，经国内相关专业专家讨论已正式定名为“紫癜病”，是ITP 治疗的重点、难点，也是中医介入ITP 治疗比较好的切入点［9-10］。施怡等［11］认为，气虚血瘀是RITP 最主要中医证型。麻柔教授认为，CITP 和难治性ITP 的病位在脾、肾、肺，可分为肺脾气虚，风邪上扰和脾肾阳虚、瘀阻络脉两型，以脾肾阳虚，肺脾气虚为本，瘀阻络脉为标［12］。周永明等［8］认为，ITP 的病机是脾肾亏损为本，火伤血络为标。周郁鸿等认为慢性ITP 当从太阴脾、少阴肾经治之，治宜益气、养阴、填精［13］。孙伟正认为，本病多虚实夹杂，虚证常表现为脾气亏虚和肝肾阴虚两方面，实证常表现为毒、火、瘀三方面［14-15］。而我们通过本次前瞻性研究发现CITP中医证候的分布规律是：气阴两虚证＞气虚证＞肝肾阴虚证＞气虚血瘀证＞脾虚肝郁证＞脾肾阳虚＞肝肾不足证，其证型类别与国内大多数专家研究结论有相似之处，总体以虚证为主，尤以气虚、阴虚为主；其次本研究通过因子分析的方法，使用0、1、2描述各症状的等级分数，纳入了42个变量，通过对主成分及其包含症状及负荷分析后提示CITP 患者临床症候兼夹复杂，除气虚、阴虚所致临床证候为主后，兼症多以兼血瘀证候，其次为兼气滞及湿阻（湿热）证候，病位主要涉及脾、肝、肾三脏，推演出CITP 病机为虚实夹杂，以气、阴两虚证为本，兼血瘀、气滞、湿阻（湿热）之标证，脏腑多涉及脾、肝、肾三脏，这一结论也说明了部分CITP难治的原因，为进一步精准辨证CITP 提供了一定的依据，但由于本研究病例数据有限，尚需进一步扩大病例研究或进行多中心联合研究，从而为CITP的中医治疗提供相对统一的中医证型标准。