糖尿病肾病与中医体质相关性研究*

卜祥辉，安海燕，陈 莉，赵 静，张承承，丁昕宇

北京中医药大学东方医院，北京 100029

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）即糖尿病肾脏疾病，是我国最常见的继发性肾脏病，也是导致终末期肾脏病常见的原因［1-2］。前者偏重病理学诊断，强调糖尿病引起的肾小球病变，后者是根据肾脏结构及功能变化来定义的［3-4］。DN通常表现为临床综合征，其中最具特征性的症状是蛋白尿，其他表现还包括高血压、水肿及肾小球滤过率进行性降低。近几年，我国DN 在慢性肾脏病中所占比例不断增大［5］，若不给予及时有效的干预，DN 有可能在短时间内成为我国终末期肾脏病的首位病因［6］，给患者的生命健康造成严重的威胁。

中医体质学说是中医基础理论的重要组成部分。中医所言的“体质”体现在人的形态结构、心理状态及生理功能上，是先天禀赋与后天多种复杂因素共同作用下所形成的与外界环境相适应的相对稳定的特质［7］。其中“稳定”强调先天因素是体质形成的基础，是受父母生殖之精的影响所形成的形神合一的固有特性，正如《灵枢·天年》篇云：“愿闻人之始生……以母为基，以父为楣。”人的生长发育情况，精气是否充足、气血是否和调、抗病能力强弱，与父母之精密切相关。“相对”则强调整体中个体体质的特殊性，即《灵枢·寿夭刚柔》篇所云：“人之生也，有刚有柔，有弱有强，有短有长。有阴有阳。”［8］而“与外界环境相适应”一方面指出人体内在因素与外界环境是相互统一的整体观，另一方面强调体质在后天内、外因素影响下而变化，即体质的可调、可变性，如《景岳全书》载：“如以素禀阳刚，而恃强无畏，纵嗜寒凉，及其久也，而阳气受伤，则阳变为阴矣”［9］，指出五味偏嗜会影响体质。《素问·阴阳应象大论篇》云：“喜怒不节，寒暑过度，生乃不固”［10］，说明七情变化，可引起脏腑功能失调、气机紊乱，从而影响体质。而诸如起居方式、气候特点、民俗习惯、地理环境等因素亦可使体质发生改变［11］。此外《灵枢·五变》篇载：“肉不坚，腠理疏，则善病风。”［8］《医部全录》云：“是以薄皮弱肉，则脏真气虚矣”［12］，指出体质因素是疾病发生的内因，但并不否定邪气的作用，但是否发病及既病之后的传变在很大程度上取决于人的体质，即王琦教授提出的“体病相关”论［13］。现从中医体质理论入手，以王琦教授体质九分法为基础，探讨体质与DN发生、发展的关系，为DN的防治提供参考，这也符合中医学“未病先防”“既病防变”“因人施治”的理论思想。

1 中医体质学说概述

《黄帝内经》以五行阴阳理论为基础，从体质的形成、分类、特点等多个角度对体质学说进行了论述，是中医体质学说理论的发端［14］，不仅指出个体体质在形态、生理、心理等方面的差异，还从不同的方面对人的体质进行了分类，如体型肥瘦分类法、禀性勇怯分类法等。《素问·异法方宜论篇》载：“东方之域，天地之所始生也……故其民皆黑色疏理，其病皆为痈疡……西方者，金玉之域，沙石之处。”指出不同居住环境及生活习惯造成东、南、西、北、中五方人的体质差异及不同的易患疾病，同时还提出“杂合以治”“散而寒之”“收而温之”等治疗大法，体现出体质可分、体质可调及因人制宜的初形。此外，《黄帝内经》中还注意到不同体质对某些病因和疾病有特殊的易感性，即“同气相求”，如《素问·骨空论篇》云：“任脉为病，男子内结七疝，女子带下瘕聚。”《素问·奇病论篇》载：“肥者令人内热，甘者令人中满。”［10］性别、年龄、体态等都是体质形成的后天因素，不同体质的人有明显的患病倾向性，《素问·刺法论篇》言：“正气存内，邪不可干。”指出正气的虚实关系到疾病的发生、发展与转归，而机体正气的虚实又取决于体质的强弱，所以疾病发生与否与体质息息相关。阳盛者为热，阴盛者为寒；肥人善病热中；瘦人易患痨嗽；黄色薄皮肉不胜春风；青色薄皮肉不耐秋风，凡此种种均说明某些体质人群容易感受相应邪气，体质的偏颇是造成机体易患某病的重要原因。后世医家在《黄帝内经》基础上，进一步丰富了体质学说，如喻昌的《医门法律》云：“男子病多在气分，妇人病多在血分”［15］，指出体质方面存在性别差异。吴鞠通在《温病条辨》载：“小儿稚阳未充，稚阴未长者也”［16］，强调年龄是影响体质的重要因素之一。金元四大家之一的朱丹溪在其《格致余论》提出治病应先观形色后查脉证［17］，强调病证虽同，但人各有殊，治则亦异，疾病治疗需要顾及体质因素，体现了以人为本，辨体施治的思想。除此之外，还有许多医著典籍中都有对体质的记载，古代医家积极探索、不断完善对体质的认识，这为现代体质学说的研究奠定了良好基础。王琦［18］教授在总结前人的经验基础上，明确提出了“中医体质学说”的概念，认为个体对不同病因的易感性及发病后机体功能、代谢及形态结构等病理变化的倾向性都是由体质所决定的，并通过流行病学研究，提出了我国人群九种体质分类及其特征，奠定了现代中医体质学说的基础。赵进喜［19］教授受张仲景阴阳学说的启发，提出“三阴三阳”体质分型，他认为疾病的发生与体质因素有关，而疾病发生后病理性质往往也发生不同的变化，即体质的“从化”，表明体质因素是不同患者可表现出不同证候、症状及病情变化的重要原因。各医家虽对体质学说持不同的观点，但都秉承以人为本的思想，重视体质与“治未病”的关系，既符合中医“同病异治”“异病同治”的治疗方法，也为更全面地认识疾病提供思路。

2 中医学对DN的认识

中医学古籍对DN 病因病机及临床表现等都有详尽的描述。《黄帝内经》首提消渴病名，不仅概括了消渴的病机——“阳结化热”，还提到了多个与消渴相关的病名，其所指内涵各不相同。《素问·通评虚实论篇》云：“凡治消瘅仆击，偏枯痿厥，气满发逆，甘肥贵人，则膏梁之疾也。”消瘅经由脾瘅、消渴发展而来，在此期还可并见仆击偏枯（脑血管病变）、痿厥（周围神经病变）等疾病，DN 作为糖尿病并发症之一，属三消中的消瘅，并强调DN形成与过食肥甘厚腻有关。《素问·灵枢》篇载：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，认为五脏虚弱、精亏液夺、气血不足与DN 的发生密不可分，而五脏的柔脆很大程度上是因先天禀赋不足，而先天禀赋是体质形成的前提基础，可见体质因素在DN 发病中起着重要作用。随着病程进展，DN 患者可出现下肢、眼睑水肿，古人也早已认识到消渴病可继发水肿，张仲景在《金匮要略·消渴小便不利淋篇》指出消渴日久，肾气虚衰，气不化水而见“小便不利、水气、苦渴”等症，水气即水肿，方用瓜蒌瞿麦丸以期温肾行水［20］。而《证治准绳》则指出“消渴后成水气”，宜用“五皮饮送服济生肾气丸”或“东垣中满分消方”［21］，这些方剂在后世肾脏疾病的治疗中均有广泛应用［22-24］。《圣济总录》中亦强调消渴病“此病久不愈，能为水肿痈疽之病”，并将其病机概括为“肾气虚衰，水液停聚”“脾土受湿，不能制水”［25］，可见DN 的发病与脾肾亏虚有关，水湿则为病理因素。蛋白尿是DN 常见临床表现，从微量白蛋白尿到大量蛋白尿不等［26］，患者可出现小便浑浊、泡沫尿，古代医家将其命名为“尿浊”。朱震亨在《丹溪心法》云：“下消者，肾也，小便浊淋如膏之状。”［27］中医认为蛋白尿为体内精微物质外泄，而精微下泄过多，可导致正气受损、脾肾两伤［28］，这与现代医学“蛋白尿是加速肾脏损害的危险因素”的论点不谋而合［29］。此外，朱丹溪就消渴病并发尿浊，提出“养血而肃清”的治法。《秘传证治要诀及类方》曰：“三消久而小便不臭。反作甜气。在溺桶中滚涌。其病为重。”［30］明代戴思恭指出消渴病合并尿浊系重病，预后多不佳。清代张路玉在其《张氏医通》中也有关于消渴病久而见小便如“猪脂”“地沥青”的描述，认为此因“肾虚不能约制，脾胃之膏液下流”所致［31］，亦强调DN 的病位在肾、涉及脾胃等多个脏腑。古代关于DN 的相关描述还有许多，如唐代王焘在《外台秘要》中首提“肾消病”病名［32］，其所描述的小便频数、性欲减退、腿肿、消瘦等肾体受损、肾用失司的症状均可见于DN。又如诸多古籍关于“消肾”的描述，亦与DN 有关。古人对DN 的描述大多属于症状性描述，对于DN 的中医命名也存在不够明确、缺乏特征性等问题，但中医古籍中众多关于DN 的散在特点，确为今后DN 中医理论的继承与发扬提供了基础。有学者［33］将DN命名为“消渴病肾病”，强调DN的发生与消渴病治不得法和肾元素亏有关，认为DN 从早期阴虚热结、气阴两伤，到中期气血俱虚，阴损及阳，痰热瘀互结，到晚期五脏受损、浊毒内停，始终处于一个动态变化过程，主张分期、分型、分候论治，并提出“微型癥瘕”假说，重视在辨证的基础上辅用活血化瘀、软坚散结的药物。赵进喜［34］教授认为，DN 是因消渴病内热伤阴耗气，导致阴损及阳，久病入络，进而多种病理因素相互胶结所形成的本虚标实之证，治疗时应重视调气阴、理气机、化血瘀。此外，赵教授还提出“伏风致病”假说，认为“肾络扶风”是DN 发展中不可忽略的因素，临床上应重视祛风通络法的应用［35］。吴以岭等［36］提出“三维立体网络系统”，为络病学说建立了理论框架，认为DN 是在气阴两虚的基础上，痰浊、瘀血互为影响、胶着凝滞于肾之脉络，从而引起肾脏继发性的病理变化，并提出“通络消积、益气养阴”的治法。王耀献等［37］基于“肝为万病之贼”“乙癸同源”等理论，从脏腑论治DN，概括其病机为“肝热肾损”，主张柔肝清热的治法。张喜奎教授［38］从六经论治DN，认为DN以少阴为主，兼以太阴，终致厥阴阳衰。杨兰等［39］从生理及病理上分析了肾与三焦的密切关系，指出DN可从三焦论治。

3 DN与中医体质相关性研究

3.1 基于DN 病因病机探讨易感体质其一，DN系糖尿病久病不愈引起的肾脏病变，而糖尿病属于中医学“消渴”范畴，其基本病机为阴津亏损、燥热偏盛［40］，在消渴病的病理变化中，燥热可伤阴耗气，而阴损及气又可及阳，因此，其病机演变大抵遵循阴虚燥热-气阴两虚-阴阳两伤这一基本规律，而DN 总属本虚标实之证，继发于消渴病，在阴虚燥热、气阴亏虚或阴阳两虚的基础上发病，根据正邪交争理论，人体体质虚弱时，不能耐受外邪、饮食、情志、劳倦等致病因素，因此阴虚质、气虚质、阳虚质之人在外感或内伤等致病因素的影响下易产生DN。其二，气虚运血无力或统摄无权成瘀，阴虚无水停舟成或内热伤津成瘀，阳虚寒凝脉涩成瘀。而在疾病各阶段所产生的气郁、痰湿、水饮、浊毒等诸多病理因素与瘀血亦可相互影响、相互转化、相互胶结［41］。糖尿病属气血津液病证，气血津液代谢失调可产生瘀血，而血行瘀滞又可影响脏腑功能，进而出现气血津液的代谢障碍，因此“瘀”既是成因，也是病理产物，贯穿糖尿病始终［42］，而糖尿病并发肾脏损害本属慢性虚损过程，基于“久病成瘀”“久病及肾”理论，无论阴虚、气阴两虚或阴阳两虚，均可致血行不畅、血脉瘀滞而产生糖尿病肾脏病变。此外，DN 属于糖尿病微血管病变，西医所指的微血管是连接微静脉和微动脉且具有物质交换作用的细小血管。这与中医所言的络脉相类似，络是网络的意思，络脉是指从经脉分出遍布全身的细小分支脉络，是气血运行、津血交换的通道，因此，肾小球毛细血管网从结构和功能上皆属肾络范畴［43］。DN 病位在肾，而以肾络为要［44］，叶天士言：“血络之中，必有瘀凝”即“久病入络”，肾络瘀滞，不仅影响气血的运行、津液的交换及营卫的贯通，还会影响浊气的代谢，从而变生浊毒，损伤络体、络周，最终累积整个肾脏。肾络瘀阻、肾络成积、肾络癥瘕等病变与现代研究的肾小球内皮细胞损伤、系膜细胞增殖、细胞外基质沉积、肾间质纤维化等一系列病理改变相一致［45-46］，换而言之，“瘀”是糖尿病肾小球硬化的病理基础。由此可见，瘀血体质之人，或因先天禀赋，或因后天跌扑、久病、年老、忧郁而成，该人素有血行不畅潜在倾向或瘀血凝滞的病理基础，若存在饮食不节、劳逸失调、情志不舒、年老久病等病因，不仅易致气血津液失调产生糖尿病，还会因高糖环境本身可致血细胞聚集、全血黏度增加、血流减慢［47］，更易形成瘀血，引起肾络瘀阻、血行障碍、肾用失司从而形成DN。其三，“肥者令人生热，甘者令人肿满……转为消渴”“凡治消瘅……甘肥贵人，则高粱之疾也”“夫子数言热中消中，不可服高梁”“三消者……食肥美之所发也”“凡积久饮酒，未有不成消渴……饮啖无度，咀嚼鲊酱不择酸咸……遂使三焦猛热，五脏干燥。”古人认识到消渴病及其相关并发症与饮食失宜，特别是偏嗜肥甘、热酒密切相关。饮入于胃，由脾气散精，饮食失调则首伤脾胃，脾为生痰之源，诸湿肿满又皆属于脾，因此，消渴之人过食肥甘厚腻、嗜酒热物、脯炙盐咸，损伤脾胃，以致脾运失调、津液输化失常，聚湿成痰，阻滞三焦，气血运行不畅，形成瘀血，瘀阻肾络，由脾及肾，发为DN，而现代诸多医家亦强调脾胃受损与痰湿在DN 发生、发展中的作用［48-49］。痰湿质之人，存在痰湿凝聚的病理基础，易致水液内停，又易伤脾，属于DN 易患体质。此外，现代研究发现，高血压、高血脂、高尿酸及肥胖是DN 发生和发展的危险因素［50-51］，探究上述危险因素的体质分布特点可发现，痰湿体质均为高频体质［52-55］，侧面强调痰湿体质是DN 的危险体质。根据上述病机特点，DN 易感体质可归纳为5 种，即阴虚质、气虚质、阳虚质、瘀血质及痰湿质。

3.2 现代DN 与体质相关性研究余军等［56］研究发现，气虚质、阴虚质，特别是瘀血质是早期DN 患者的高发体质。因此，未病之人，针对偏颇体质加以调体、纠正，可达到预防DN 的目的，而已病之人，针对体质偏颇，进行及时且有针对性的用药，可以延缓DN 的进展、改善预后。张荣东等［57］对福建省宁德市268 例DNⅢ期患者进行体质调查，结果显示气虚质、痰湿质、阴虚质、瘀血质、阳虚质、湿热质为高频体质，他认为宁德市地处东南沿海，湿度、温度偏高，加之人们又喜食海鲜、鱼肉等“肥美”，是形成痰湿质、湿热质等偏颇体质的重要原因。王彤［2］对北方地区糖尿病肾患者群进行调查，发现DNⅢ期患者以阴虚质、气虚质、瘀血质为主，痰湿质、湿热质则占比较低，可见地域、气候及饮食习惯的差异对DN 患者的体质分布有一定的影响，这与《素问·异法方宜论篇》中关于地理环境、生活条件不同的人群体质差异性的描述相契合。王彤［2］还指出体质对DN的影响与年龄因素亦存在一定的关联，青年人与中年人以阴虚质为主，老年人则以气虚质为主，年龄是慢性肾脏病的高危因素之一［58］，因此，老年人是DN 防治的重点人群。谭艳云［59］在进行DN 与高血压肾损害体质差异性的研究中指出，DN 体质分布由高到低为气虚质、痰湿质、阴虚质、阳虚质、瘀血质、湿热质，可见众多学者研究DN 体质分布的结果虽不完全相同，但DN 的高频体质重叠率颇高，同时指出150 例DN患者中，痰湿质、气虚质、湿热质患者BMI 指数与腰围增加明显，强调肥胖是DN 的危险因素，与“肥人多痰湿”“凡肥人沉困怠惰，是湿热”“肥人多痰，乃气虚也”等传统观点不谋而合，而DN 蛋白尿明显者以阳虚质、气虚质、痰湿质为主。中医学认为DN 涉及心、肺、肝、脾、肾等多个脏腑［60］，尤以肾为关键，肾气亏虚，封藏失职，不能摄纳精微；中气不足，气虚下陷，精微下注；阳虚寒凝，血脉凝泣，精气外溢；痰湿壅滞三焦，三焦水道失调，精微不循常道；以上均可致精微外漏而见DN 蛋白尿。梅小平［61］研究DN 体质辨识后，发现按临床及病理过程对DN 进行分期时，随着病情的进展，会按照气虚质-痰湿质-阴虚质-瘀血质-阳虚质的方向发展，即DN 早期首见气虚质、痰湿质或阴虚质，到DNⅣ期则以瘀血质或阳虚质为主，此外，该研究指出超敏C-反应蛋白（high sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）、血清膀抑素C（cystatin c，CysC）在DN 各种体质之间存在显著的差异，而这种差异主要体现在DN 各期高频体质不同，病情进展也相应变化，hs-CRP、CysC 水平也随之升高。由此可见，hs-CRP、CysC 的变化或可为DN 中医体质辨识及DN 的临床分期提供参考。严晓华等［62］对208 例DN 患者进行体质辨识并随机分组，治疗组在基础治疗的同时针对体质特征采用中药汤剂进行治疗，结果示治疗组患者症状及生化指标改善情况明显优于对照组，因此，进行中医体质辨证论治可有效延缓DN病情进展。

3.3 糖尿病视网膜病变的相关中医体质研究DN 与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）均属于糖尿病微血管并发症，两者具有相似的病理生理学基础。在发病机制方面，多元醇通路的激活，晚期糖基化产物的形成以及活性氧生成过多，不仅可导致肾脏内皮细胞损伤、肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，同样还可引起视网膜内皮细胞的损伤及视网膜新生血管的形成［63］。在临床方面，DN 与DR 常同时存在，且两者互为危险因素，而在诊断方面，JIANG 等［64］荟萃分析45 项研究表明，DR 不仅对DN 和非DN 的鉴别具有较高的准确性，而且DR 还有助于DN 的诊断，系统分析指出DR 诊断DN 的特异性为0.78，敏感性为0.67，而增殖性视网膜病变则具有更高的特异性（0.99）。因此，通过DR 来预测糖尿病肾脏损害甚至诊断DN 不失为一种可行的方法。DR 可归属于中医学“消渴目病”的范畴，其病机变化过程可概括为阴虚内热到气阴两虚再到阴阳俱虚，而痰浊、瘀血亦是重要的致病因素［65］，可见无论从中医角度还是西医角度，都提示DN 与DR 关系密切，探究DR 的高频体质、运用体质学说对高频体质人群加以预防性的治疗，可作为防治DN 的重要方法。李静等［66］对135 例DR 患者进行中医体质调查，结果显示在偏颇体质中气虚质、阳虚质占比最高。徐朝阳等［67］研究发现，DR 患者以气虚质、阳虚质、阴虚质为主，PDR 患者以阳虚质、气虚质、阴虚质为主，侧面反映DR 以虚为本，这与DN 中医病机相契合。雷春燕等［68］探究0～3 期糖尿病视网膜体质分布特点，由高到低分别是阴虚质、痰湿质、阳虚质、瘀血质、气虚质，可见，DR 与DN 两者的高频体质有较高的重叠率。而叶建群［69］通过Logistic 分析筛选出瘀血质、气虚质和阴虚质是DR 的中医体质危险因素，此结果与余军等［56］所研究的DN 危险体质因素的结果相一致，以上研究再一次强调DR 与DN 联系密切。总之，掌握DR 的高频体质，将辨体论治融入临床诊疗中，控制DR的发生发展，为防治DN提供了新方向。

4 小结

“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”传统“治未病”思想延续至今，在现代医学中有着举足轻重的作用，在众多疾病的防治中有着广泛的应用。目前，临床针对DN 的治疗以降糖、降压及及改善生活方式为主，但即使血糖、血压控制极好，仍不能完全阻断DN 的进展，部分患者仍可能发展为终末期肾脏病［70-71］。2021 年版《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》［72］中明确指出诊断为糖尿病的患者，需尽早筛查，早期诊断，尽早应用改善微循环障碍的药物以预防并发症、改善预后，这正是“治未病”理论的体现。辨体施治，即“因体质制宜”，就是运用中医特色治疗方法结合生活方式干预来纠正患者的偏颇体质，从而达到预防疾病，延缓发病、控制病情，提高生活质量的目的，这也是中医治未病的核心思想［73］。总之，将辨体论治与辨证论治有机结合起来，可以为临床防治DN提供途径和指导。