尿路感染的研究进展

韩佳辉，朱富祥

（1.浙江中医药大学嘉兴学院联培基地，浙江 杭州 310053；2.嘉兴市第一医院，浙江 嘉兴 314000；3.嘉兴市中医院，浙江 嘉兴 314000）

尿路感染（Urinary tract infection）是大量细菌侵入泌尿系统并生长繁殖而引起的一种感染。据报道，全世界每年有近105 亿人次发生尿路感染，在我国，9.4% ～50% 的院内感染为尿路感染[1]，其临床发病率仅次于呼吸系统感染。由于尿路感染很常见，因此患者经常能发生尿路感染及其相关的泌尿系统症状，他们也知道通常需要使用抗生素来解决这一问题，这导致许多患者在出现几乎任何泌尿系统症状时都会寻求治疗，以至于将近15% 的抗生素处方都是用来治疗尿路感染的[2]。自1928 年弗莱明发现青霉素后，抗生素在治疗感染方面已发挥了巨大的作用。但近年来抗生素的大量使用导致病原微生物的耐药性逐年上升，增加了临床治疗的难度。估计到2050 年，抗生素耐药问题可导致全球1000 万人死亡[3]。本文搜集了国内外关于尿路感染的相关报道并对其进行了一定的总结，详细内容如下。

1 尿路感染的流行病学

从新生儿到老年人，尿路感染是生命各个阶段都可能出现的一个重要健康问题，其发生率因性别和年龄的不同而存在差异[4]。在没有已知的泌尿道异常的情况下，女性比男性患尿路感染的风险更高。女性尿路感染好发于16 ～35 岁之间，每年有10% 的女性患尿路感染，超过40% ～60% 的女性一生中至少感染一次[5]。在性生活活跃的女性中，尿路感染的发病率为50%～70%/年[6]。尿路感染的复发也十分常见，近一半的人在一年内再次感染，女性尿路感染的发生率至少是男性的四倍[7]。其他有尿路感染风险的人群包括：糖尿病相关的排尿异常者、神经性膀胱功能障碍者、脊髓损伤者、孕妇、前列腺肥大者、医源性泌尿道损伤者以及长期（＞30 d）留置导尿管者。此外，随着男性年龄的增长，后天导致的尿路异常会损害正常的膀胱排空功能，这缩小了泌尿道感染率的性别差异[8]。

2 尿路感染的症状

尿路感染可分为有症状尿路感染和无症状尿路感染。在有症状尿路感染中，分为上尿路感染和下尿路感染。上尿路感染通常表现为发热、腰痛、寒战、呕吐、肋脊角压痛、恶心，伴有或不伴有膀胱炎症状。下尿路感染通常表现为尿频、尿急、尿痛、排尿困难。发热在下尿路感染中是不常见的，其通常与复杂形式的尿路感染有关。值得注意的是，这些症状并不能证实患者患有尿路感染。在社区中，出现这些症状的人患尿路感染的几率只有50%。如果患者有复发性尿路感染病史，则这种可能性就会增加到84% ～92%[9]。此外，患有尿路感染的老年女性很少出现上述症状，她们可能表现出来的唯一症状就是尿失禁。例如，对于已经进入更年期的女性，尿路感染后的3 d 内尿失禁发生率显著增加。无症状菌尿（ABU）定义为在没有泌尿系统症状的情况下，从2 个连续的尿液样本中发现相同的尿路病原体培养物阳性（每毫升尿液中≥105CFU/mL）[10]。存在ABU 菌株的患者可能携带细菌数月、一年甚至更长时间而没有任何症状。研究表明，ABU 可以保护宿主免受症状性尿路感染的侵害[11]。

3 尿路感染的诊断

在全球性卫生问题中，尿病原体检测被认为是最令人关注和最重要的问题。尿路感染的诊断标准[12]：（1）临床表现为尿频、尿痛、耻骨上区不适、腰骶部疼痛或血尿；（2）膀胱穿刺尿培养显示细菌阳性；（3）清洁离心中段尿尿沉渣检查显示白细胞数超过10/HP；（4）正规清洁中段尿细菌定量培养显示菌落数超过105/mL。具有（1）中的临床表现，并且符合（2）～（4）中至少2 项则可确诊为尿路感染。尿培养作为一种金标准，其大约在24 h 内得出结果，抗生素敏感性测试则还需要24 h。由于尿培养缺乏时效性，因此在这种情况下，临床通常会先进行经验性抗感染治疗。这不仅导致了病原菌耐药性的增加，还增加了患者的经济负担。因此，临床一方面要控制抗生素的使用，另一方面要探索新型检测手段。传统的检测方法包括培养法和非培养法、酶联免疫吸附试验（ELISA）、等温微量热法和聚合酶链式反应法（PCR）。而表面增强拉曼光谱（Surface-enhanced Raman spectroscopy）是一种基于尿液样品中细菌生长光谱的快速诊断方法，是目前应用于尿路感染检测的最新技术[13]。

3.1 非培养法

尿试纸法是诊断尿路感染最常用的方法。这种方法使用multistix 试纸，它可以检测亚硝酸盐和白细胞酯酶。如果在样品中检测到亚硝酸盐或白细胞酯酶，就会增加诊断患尿路感染的可能性。但试纸法诊断尿路感染的敏感性和特异性较低，容易引起误差。用革兰氏染色法在显微镜下检测未离心尿液标本中细菌的生长情况，可以快速了解细菌的生长和性质，其缺点是不能检测尿液样本中＜105CFU/mL 细菌的生长情况。

3.2 培养法

培养法是用来检测微生物的传统方法之一，在这种单独的培养基中，每种微生物都需要补充培养基。在半定量方法中，常规的尿培养用校准回路进行电镀，这种方法提供了关于每毫升菌落形成单位的数量以及用于菌种鉴定和抗生素敏感性测试的隔离菌落的信息，常用的培养基为麦康基琼脂和血琼脂培养基。

3.3 PCR

PCR 是一种从尿液、血液和其他临床样本中检测细菌的分子方法。该技术中，DNA 扩增是使用通用引物或选择性引物进行的。在最近的一项研究中，Wojno 等[14]报道了使用多重PCR 检测有症状患者的细菌性尿路感染，他们进一步发现多重PCR 是一种较传统尿培养方法更好的技术。

3.4 等温微量热法

该技术是基于微生物生长过程中产生的热量与其复制速率和代谢速率相对应的原理，这样产生的热量就会记录在等温微量热法中，并通过绘制图形来检测生长中的微生物。在一项研究中，Braissant 等[15]使用等温微量热法对尿路感染进行了快速抗菌药敏检测，发现该方法可以在7 h 内提供抗生素谱，具有较高的敏感性（95%）和特异性（91%）。

3.5 ELISA

ELISA 是检测临床样本中细菌成分的最佳技术之一。采用ELISA 技术可检测尿病原体及其生长规律。所有的微生物都具有独特的抗原，这种抗原可作为ELISA 检测的特异性分子。ELISA 可以检测抗原或抗体，进而检测不同菌株的微生物，也可以表征微生物表面表位的分布。在一项研究中，Shih 等[16]开发了一种简单且经济有效的纸质ELISA 方法，可在5 h 内检测出由大肠杆菌引起的尿路感染或ABU。

3.6 表面增强拉曼光谱

拉曼光谱是基于拉曼散射效应的分子振动光谱，它因为谱峰窄、分辨率高，因此可灵敏地显示致病菌间的细微差别。普通的拉曼检测方法提供了微生物细胞的可重复拉曼光谱，当样品与某些金属如金银等粗糙表面接触时，其拉曼散射信号会急剧增强，最高可达10 个数量级以上，这种现象即为表面增强拉曼光谱[17]。采用这种方法检测致病菌所需的样品量少，可以实现无标记、非接触检测，且不需要任何有毒的免疫化学染色[18]，免去了繁琐耗时的标记程序，因此具有快速、灵敏、无损等优点，可直接获取分子指纹信息，现已成为一种有效的细菌及其耐药性检测技术。

4 尿路感染的致病菌及其耐药性

尿路感染的致病菌大多是革兰阴性菌（G-），占尿路感染的85% 左右。张利杰[19]研究发现，在肾内科住院的尿路感染患者的132 份尿培养中检出革兰阴性菌占59.14%，革兰阳性菌占32.80%，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌检出率分别为29.6%和18.8%。而在王灿灿[20]的研究中，4 年间检出的2485 株病原菌中有革兰阴性菌1951 株，占78.51%，革 兰 阳 性 菌437 株， 占17.59%， 真 菌97 株， 占3.90%，检出前六位的病原菌分别为：大肠埃希菌（49.88% ～55.24%）、屎肠球菌（5.28% ～10.56%）、肺 炎 克 雷 伯 菌（3.40% ～10.92%）、 粪 肠 球 菌（2.30% ～6.19%）、奇异变形杆菌（2.01% ～3.52%）、铜绿假单胞菌（1.72% ～3.66%），这与国外Ahmed等[21]的研究结果相似。但在粪肠球菌比屎肠球菌更为常见这点上，又与国内外的一些研究有差异。同时，近年来在抗生素广泛使用的情况下，耐万古霉素肠球菌、产超广谱β- 内酰胺酶大肠埃希菌的比例日益增高，大肠埃希菌的比例有所降低，但其在各种致病菌中仍然居于首位。在耐药性上，有文献报道，大肠埃希菌对头孢吡肟、头孢唑啉、头孢噻肟、氨苄西林、左氧氟沙星、哌拉西林、诺氟沙星、复方新诺明、头孢呋辛、氨曲南的耐药率均超过50%，对三唑巴坦+ 哌拉西林、阿米卡星、呋喃妥因和亚胺培南则有较高的敏感性，特别是对呋喃妥因的耐药性较低，仅为1.9%，这与国内外的一些研究[22-23]结果相似，这些研究认为大肠埃希菌对呋喃妥因的耐药性为2.02% ～9.03%。肺炎克雷伯杆菌普遍耐药率较高。对于革兰阳性菌中的主要致病菌屎肠球菌与粪肠球菌，在有关文献报道中显示屎肠球菌株对红霉素、氨苄西林、青霉素G、四环素、左旋氧氟沙星及环丙沙星高度耐药；粪肠球菌株对青霉素G、氨苄西林及呋喃妥因高度敏感，对左旋氧氟沙星及环丙沙星也有着较高的敏感率[24]。

5 尿路感染的治疗

用抗生素治疗尿路感染是一种有效的方法，但在轻微无并发症的情况下，身体通常会自行恢复。在这种轻微的情况下，人们可以尝试通过一些其他的方法来帮助缓解尿路感染，如喝大量的水，避免喝刺激膀胱的饮料（如酒精和含咖啡因的饮料）。水有助于排出体内的废物，同时保留人体所需的基本营养和电解质。喝足够多的水会稀释尿液，加速尿液在人体系统中的流动，从而使细菌更难进入泌尿器官并引起感染[25]。同样，服用益生菌也可以帮助保持尿道健康，远离致病菌。乳酸杆菌是一种益生菌，其在体外有抑制尿路感染病原体生长及促进生物膜形成的作用[26]，可以防止细菌黏附在尿路细胞上，有助于治疗尿路感染。由于乳酸杆菌尿液pH 值呈酸性，因此使得细菌难以生存。乳酸杆菌还会在尿液中产生过氧化氢，这是一种强力的抗菌剂[27]。张丹红[28]的研究证明了谷氨酰胺与益生菌可以减轻尿路感染患者机体的炎症反应。Liu 等[29]研究了血清维生素D 水平与成年女性尿路感染的关系，发现低维生素D 水平与女性尿路感染之间的关系是相互独立的。此外，在一篇综述中[30]建议，维生素D 可以促进尿路中抗菌肽的生成，从而对抗微生物的入侵。但是，非抗生素防治方法缺乏强有力的证据来作为常规管理选择和抗生素的替代。在推荐它们作为抗生素的替代品之前，还需要进行更多的随机对照试验和进一步的评估。

6 小结

尿路感染可分为无症状感染、有症状感染，还可分为上尿路感染和下尿路感染。尿路感染的临床症状取决于感染部位、致病微生物种类、感染强度以及患者免疫系统对感染的反应。鉴定引起尿路感染的微生物至关重要，因为这样可以降低抗生素治疗的成本和毒性，也减少了产生耐药性问题的可能性。临床应遵循快速诊断技术，对引起尿路感染的病原体进行早期检测。轻微无并发症的尿路感染应采用其他方法治疗，而不是立即使用抗生素。此外，临床应做好抗生素的管理工作，以促进抗生素的合理使用，控制细菌耐药性的发展。