儿童原发性肥厚性骨关节病1例

王芳,何瑞,张斌

1 临床资料

患儿女,3岁10个月,手指、足趾进行性变粗3年余。患儿3月龄时父母发现其双手指、双足趾增粗,初未重视,随患儿生长进行性增粗;病程中患儿无胸闷、气喘或气粗等呼吸困难表现,无四肢大、小关节肿胀疼痛等不适。患儿系第1胎第1产,36+5周因羊水过多剖宫产娩出,否认围产期缺氧窒息史,出生后体健,智力生长发育正常。父母体健,非近亲婚配,家族中无类似病史。体检:身高98 cm,体重13 kg,前后囟门已闭,正常面容,营养良好,发育正常,无胸廓畸形,胸肺部等系统查体无异常,全身大小关节未见肿胀,无活动受限等不适症状。皮肤科情况:双手各指第一指节、双足各趾第一趾节见不同程度的杵状增粗(图1a～1b),无水肿,无红斑、脱屑,触感正常,无压痛,各指/趾末端均未见苍白、发紫,未见毛细血管扩张。辅助检查:尿前列腺素E2正常,血、尿常规及生化全项均无异常;胸部X线检查、胸部CT及心脏彩超未见明显异常,气道重建示气管、主支气管通畅,未见狭窄及畸形征象;双手X线正位片提示双手部分远节指骨远端形态欠佳,双手远节指骨周围软组织增厚(图1c);双足X线正位片提示双足骨质未见明显异常(图1d)。经患儿父母知情同意后,收集患儿和父母外周血2 mL(EDTA抗凝),行全外显子组高通量测序(北京迈基诺基因科技股份有限公司医学检验所),结果显示患儿HPGDc.310_311delCT纯合移码突变(图2a),导致氨基酸改变 p.L104Afs*3,检索OMIM、PubMed、HGMD、Clinvar等文献数据库,已有该位点隐性遗传的病例报道,变异标签为DM (致病突变)。根据美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南[1],该变异判定为致病性变异(Pathogenic)。经Sanger测序验证,父母均存在该位点的杂合突变(图2b～2c)。诊断:原发性肥厚性骨关节病。治疗:随诊观察,定期复查有无骨质损害等异常情况。

2 讨论

原发性肥厚性骨关节病(primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO)发病率低,自2008年Uppal等[2]首次发现PHO患者的突变基因HPGD以来,迄今为止全球共报道80余例[2-4]。PHO根据突变基因的不同主要分为3个亚型[2,5-6],其中HPGD基因突变为PHO常染色体隐性遗传1型(PHOAR1,OMIM259100),而SLCO2A1基因突变可导致PHO常染色体隐性遗传2型(PHOAR2,OMIM614441)和PHO常染色体显性遗传(PHOAD,OMIM167100)。HPGD基因c.310_311delCT突变目前被认为可能为中国人群热点突变[3-4,7],HPGD基因第3外显子编码的第73～108位氨基酸位于15-HPGD核心区,c.310_311delCT纯合突变使得HPGD基因编码的第104位亮氨酸发生移码突变,并且在此氨基酸后第3个氨基酸转变为终止密码(p.L104Afs*3),导致mRNA提前降解而失去功能。本例患儿全外显子检测结果符合HPGD基因c.310_311delCT纯合突变,患儿父母均检测到相同位点的杂合突变,但父母均无相应临床表型,符合常染色体隐性遗传规律。结合患儿临床表现、患儿及其父母的基因检测结果,明确诊断为原发性肥厚性骨关节病,临床分型为PHO常染色体隐性遗传1型。

～Clubbed fingers and toes;The distal part of the distal phalanx of both hands was poorly shaped,and the soft tissue around the distal phalanx of both hands was thickened;The bone of both feet were not significantly abnormal

HPGD c.310_311delCT homozygous frameshift mutation;～Her parents had the same heterozygous mutation

HPGD突变引起的PHOAR1,主要临床表现为杵状指、骨膜增生、肢端骨质溶解,部分患者还会出现面部皮肤增厚、手足掌跖角化、关节肿胀、关节活动受限、手足多汗等症状,婴幼儿发病的患者还可出现前后囟门闭合延迟及动脉导管未闭。研究发现[2,5],HPGD基因编码的蛋白与前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的代谢密切相关。HPGD基因突变可致PGE2升高,而PGE2水平升高可引起组胺和缓激肽的炎性介质释放增强,长期的炎症刺激可导致成纤维细胞增生和指端缺血,从而出现杵状指的临床表现。此外,PGE2水平升高还可增强成骨细胞和破骨细胞的活性,促进骨膜增生、骨质溶解,临床表现为关节肿胀疼痛、活动受限。与既往报道病例相比,本例患儿虽发病较早,但除典型的手足杵状指趾表现外,无关节肿胀疼痛症状,影像学仅在双手指端见局部显影不佳,尿PGE2未见异常。因此笔者推测本例患儿未出现关节症状及骨膜增生异常,可能与体内PGE2水平未升高相关,当然也可能与基因的不完全表达相关。曾有研究发现,PHO家系中同为HPGD基因纯合子突变的兄弟二人,四肢关节肿胀疼痛的程度有明显差异[8],但其具体的机制尚未明了。

PHO目前尚无特效的治疗方案,检索近5年文献,发现个案报道中提到的治疗方案多为口服常规非甾体类消炎药改善关节疼痛症状,或采用手术及肉毒素注射等方法改善面部的厚皮症,但因治疗效果欠佳且随访时间较短,临床借鉴意义有限。意大利学者[9]在治疗1例PHO患者使用布洛芬、塞来昔布等常规非甾体类消炎药无效后予羟氯喹400 mg/d治疗,追踪随访18个月发现患者面部的厚皮症从治疗前的2级改善到0～1级,膝关节和踝关节的疼痛指数由治疗前的9分降到5分。这提示羟氯喹治疗PHO有效,但目前尚无后续研究及较大样本数据可以阐明其治疗机制。环氧化酶(COX)是PGE2合成的关键酶,COX-2抑制剂可以通过抑制COX-2衍生的PGE2合成,从而达到降低PGE2的水平[10]。Yuan等[11]在纳入27例PHO患者的单臂临床试验中发现,口服新型COX-2抑制剂依托昔布可一定程度上降低血、尿PGE2的水平,甚至可降至正常水平,同时也使患者的关节疼痛及因关节肿胀导致的活动受限的症状有明显的改善。Lu等[4]在12例HPGD基因突变的中国患者的观察中也证实了这一观点。因此新型靶向COX-2抑制剂依托昔布可能是目前报道疗效相对较好的一个治疗药物,但其安全性及长期临床有效性还有待我们继续去追踪。

因本例患儿目前无自觉症状,无骨质受累情况,暂不需口服药物治疗,予定期复查PGE2、头颅、胸部CT及四肢长骨的X线,随访有无骨质损害等异常情况。

利益冲突:所有作者均声明无利益冲突