射血分数保留心衰常见合并症的研究进展*

周 霞，周文华，朱凤亚，谢 文，李刘英，△

1.自贡市第一人民医院 中西医结合科（自贡 643000） 2.成都中医药大学附属医院（成都 610032）

射血分数保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一种异质性综合征，具有多种临床表型和合并症[1]。过去将其认为是一种以高血压、心脏肥厚和舒张功能减退为特征的血流动力学障碍疾病，但现在被认为是涉及多系统的临床综合征[2]。近年来，一系列大型临床研究[3-8]显示，HFpEF患者预后药物治疗的积极结果并未取得改善。因此，现有指南[9]主要强调对HFpEF患者的病因和合并症进行筛查、治疗，希望通过治疗潜在病因和合并症来改善患者的临床预后。

既往研究[10-11]表明，与射血分数减低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相比，HFpEF患者合并症患病率更高。EMPEROR-Preserved研究[12]公布的5 988 例HFpEF患者基线特征显示，HFpEF患者常见合并症包括高血压（90%）、房颤（52%）、慢性肾脏病（50%）、2 型糖尿病（49%）、肥胖（45%）、冠心病（35%）等。因此，对HFpEF患者重点应放在筛查、治疗潜在病因与合并症上，以改善患者的临床预后。目前，国内尚无针对HFpEF的药物治疗推荐，但不断的研究进展可能会为临床诊疗提供新的突破和指导。

1 HFpEF 合并高血压

1.1 发病机制

由于年龄增长、心肌肥厚、主动脉硬化等因素共同作用，高血压患者收缩末期后负荷升高，舒张时间延长，导致HFpEF的发生[13]。也有学者[14]提出，HFpEF合并高血压的发病机制可能与心肌纤维化导致左室肥厚和舒张功能减退有关。

1.2 临床进展

高血压伴有的慢性心衰早期通常表现为HFpEF，基于HFpEF和高血压的高度重合性，控制血压的同时，应积极管理共同危险因素，以延缓疾病进展。同时，有学者[15]提出，将目前高血压的治疗方案应用于HFpEF，例如将收缩压控制在130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。然而，Faselis等[16]通过对6 778 例HFpEF合并高血压患者，出院时收缩压＜130 mm Hg，出院后30 d、12个月、6 年的全因死亡和再住院风险进行评估，发现收缩压＜130 mm Hg与结局事件的发生并无关系，并且收缩压＜120 mm Hg与较高的死亡风险相关。与HFrEF不同，HFpEF患者本身存在舒张功能不全，一旦合并低血压，容易出现组织低灌注等不良后果，故应尽量避免低血压。在治疗HFpEF患者时，应积极管理共同危险因素，并根据患者的具体情况进行个性化治疗，以延缓疾病的进展。

一项基于TOPCAT研究[17]的二次分析发现，合并顽固性高血压的HFpEF患者加用螺内酯可降低心血管终点事件风险，而在无顽固性高血压的HFpEF患者中，螺内酯组与安慰剂组的终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。血管紧张素受体-神经氨酸酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是一种用于治疗心力衰竭的药物，具有利尿、扩张血管和降低心肌细胞肥大等作用，从而可能减轻HFpEF患者的心脏炎症，并有助于延缓疾病进展。基于PARAGON-HF研究[18]的事后分析发现，ARNI可用于治疗HFpEF合并顽固性高血压。因此，2021年欧洲高血压学会发布《高血压合并HFpEF的专家共识》[19]推荐，尽早使用ARNI替代血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）以减少心衰住院。国内也有研究[20-21]表明，沙库巴曲缬沙坦联合托伐普坦能够改善老年高血压伴HFpEF患者的心功能，提高生活质量；中西医结合能够改善HFpEF合并高血压患者的心功能，降低脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，增加运动耐量。

2 HFpEF 合并房颤

2.1 发病机制

HFpEF会引起心房扩张、心肌纤维化以及心房电重构或机械重构，进而导致房颤的发生。心房搏动消失及快速不规律的心室率促使心输出量下降和血流动力学异常，导致左房顺应性、储变能力降低，进而出现右室功能下降[22]。这些变化促进了HFpEF合并房颤的独特表型（心输出量降低、肺血管疾病加重、右心衰竭）的出现和发展。

2.2 临床进展

房颤在HFpEF患者中的发病率达42.1%，高于HFrEF患者的37.8%，更远高于一般人群的0.37%～0.60%[23-24]。房颤会加重不良预后，使HFpEF患者全因死亡风险增加 11%[25]。Uhm 等[26]对10 780例房颤患者卒中/血栓栓塞风险进行了前瞻性调查，根据有无心衰进行分组，结果发现HFpEF组、HFmrEF组、HFrEF组、无心衰组的年卒中/全身性栓塞发病率分别为2.8%、0.7%、1.1%和0.9%，HFpEF组的卒中/全身性栓塞风险远高于其他组。节律控制能够降低HFpEF合并房颤患者的NT-proBNP水平和肺动脉收缩压，减少心衰再入院风险[27]。导管射频消融在节律控制中具有一定优势，能改善患者血流动力学参数、降低BNP水平、改善心功能和减少再住院率[28-30]。但是对于持续性房颤、左房异常扩大、心脏纤维化严重、合并其他疾病以及年老体弱的患者，导管消融术的治疗效果可能会受到一些限制，导致手术后的复发率较高。因此，在选择是否进行导管消融手术时，应该根据患者的具体情况作出严格的评估和判断，并且应该谨慎选择适当的治疗方案，以确保患者能够得到较好的治疗效果。

目前针对HFpEF合并房颤的药物治疗研究正在积极进行中，这些研究为HFpEF合并房颤的诊疗提供了新方向。β受体阻滞剂虽然能降低HFpEF合并房颤全因死亡率，但心衰再住院风险却有所增加，两组全因再住院率差异无统计学意义（P＞0.05）[31]。决奈达隆可以减少大鼠心肌细胞凋亡，延缓心肌纤维化，从而抑制房颤的诱发[32]。ATHENA研究[33]的事后分析表明，决奈达隆能够减少65 岁以上HFpEF合并房颤患者心血管事件发生率，在该人群使用决奈达隆能够取得临床净获益。DECLARE-TIMI 58 试验[34]分析表明，达格列净可延缓HFpEF患者的房颤进展，其潜在机制与减少外腹膜脂肪、减轻体重有关。

3 HFpEF 合并慢性肾脏病

3.1 发病机制

水钠潴留在慢性肾脏病患者中尤为常见，易导致容量超负荷、体循环淤血，出现HFpEF的症状和体征。HFpEF患者心脏负荷增加导致肾小球毛细血管血流减少，肾间质和肾小管压力升高[35]，加重肾功能恶化。HFpEF患者肾功能异常是血流动力学障碍、炎症、内皮功能损伤和神经激素机制共同作用的结果[36-37]。

3.2 临床进展

HFpEF患者合并慢性肾脏病的发病率居高不下[38]，但药物治疗方面始终不尽人意。尽管美国食品药品管理局批准了螺内酯用于HFpEF患者的治疗，但在HFpEF合并慢性肾脏病，尤其是估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）较低患者中，螺内酯会增加高钾血症、肾功能恶化等不良事件的风险[39]。β受体阻滞剂可降低HFrEF合并慢性肾脏病晚期（eGFR＜30 mL·min-1·1.73m-2）患者的死亡率和再住院率，但对HFpEF患者无益[40]。值得注意的是，目前也有部分药物已表现出潜在的心肾保护作用。EMPEROR-Preserved研究[41]发现，恩格列净组患者eGFR的年下降率比安慰剂组慢1.37 mL·min-1·1.73m-2。基于TOPCAT试验[42]的事后分析发现，服用ACEI/ARB的HFpEF合并慢性肾脏病患者的主要结局和全因死亡风险低于未服用患者。

4 HFpEF 合并糖尿病

4.1 发病机制

糖尿病是心衰的重要危险因素和合并症，能够直接影响HFpEF和HFrEF患者的心脏重构，但作用机制不同。在HFpEF患者中，高胰岛素血症和微血管内皮炎症促使心肌细胞僵硬和肥大；而在HFrEF中，糖尿病通过多重信号级联和细胞外基质蛋白，形成不溶性晚期糖基化终末产物，诱导心肌细胞死亡，从而引起心肌纤维化[43]。HFpEF合并糖尿病的潜在机制可能与氧化应激、免疫炎症、容量超负荷、代谢紊乱、骨骼肌功能受损等因素有关[44]。

4.2 临床进展

HFpEF患者糖尿病的患病率约为45%～50%[45-46]，糖尿病前期的患病率约为18%，且与更差的临床状态和更高的心衰再住院风险相关。糖化血红蛋白≤7%是HFpEF住院患者死亡和心衰再住院的重要预测因子。近年来，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2）作为慢性心衰治疗的第4 类药物，受到了广泛关注。尽管最初被开发用于糖尿病治疗，但SGLT2 抑制剂已被证明在心血管领域具有重要的保护作用。SGLT2 抑制剂在HFpEF患者中的应用能够改善心脏舒张功能，减轻心衰症状，并且在心血管事件和死亡率方面具有显著的益处。这一效果可能与SGLT2 抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，导致血糖排泄增加的机制有关。与胰高血糖素样肽-1 抑制剂和二肽基肽酶-4 抑制剂相比，SGLT2 抑制剂在改善心脏舒张功能方面显示出更为明显的作用，可以减轻心脏负荷、改善心肌纤维化、减少左室负荷和压力，并且对心脏肥厚有明显的逆转效应，这些作用可能有助于改善HFpEF患者的心衰症状和预后。EMPEROR-Preserved研究[41]表明，恩格列净能够降低HFpEF（无论是否合并糖尿病）患者发生终点事件的风险。PRESERVED-HF研究[47]表明，达格列净改善了HFpEF患者生活质量，提高了6 min步行距离。二甲双胍作为最经典的降糖药物，其在HFpEF合并糖尿病患者中的治疗作用也一直被广泛关注。Halabi等[48]发现，二甲双胍能够缓解无症状2 型糖尿病患者随年龄增长而出现左室舒张功能障碍，但对收缩功能无影响，这为未来治疗方向提供了新的研究思路。另外，胰岛素的使用会导致钠潴留和低血糖发生，并与HFpEF的不良结局相关[49]，临床应避免长期、大剂量使用短效胰岛素。

5 HFpEF 合并肥胖

5.1 发病机制

肥胖既作用于心衰危险因素（高血压、糖尿病、冠心病等），间接增加HFpEF的发病风险，又能直接在HFpEF的病理生理过程中发挥作用。连接肥胖和HFpEF的机制较为复杂，从血流动力学变化（血容量增加、前负荷加重）到心脏结构和功能异常（左室向心性肥厚、左室舒张受限），再到神经-体液系统紊乱（激活脂肪细胞因子、上调肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统、下调利钠肽活性[50]、诱导全身炎症[51]），这些都会促使肥胖患者出现HFpEF。

5.2 临床进展

“肥胖悖论”是指一种观察到的现象，即在某些心衰患者中，存在肥胖状态反而与更好的长期预后相关。在住院HFpEF患者中，NT-proBNP与体重指数（body mass index，BMI）呈负相关[52]，死亡率与BMI呈U形相关[53]，研究结果与“肥胖悖论”一致。然而，大多数“肥胖悖论”研究仅使用BMI作为研究切入点，但是除了全身性肥胖之外，脂肪分布对HFpEF患者的影响可能更为重要。基于TOPCAT[54]的事后分析发现，腹型肥胖（男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm）患者的全因死亡率和心血管死亡率均高于非腹型肥胖者。Koepp等[55]对169 例HFpEF合并肥胖患者进行了有创血流动力学运动测试，发现心脏周围脂肪分布增多会导致严重的血流动力学紊乱，包括加重前负荷、促进肺动脉高压等，最终降低HFpEF患者运动耐量。

HFpEF患者容易出现运动不耐受和肥胖，减少总体或区域脂肪的治疗策略已显示出较好的临床前景，包括强化锻炼、减肥手术、药物等。强化锻炼15 周后，BMI＞30 kg/m2的HFpEF患者体重减轻，并且生活质量、运动耐量都得到改善[56]。胃旁路术可以减少HFpEF合并肥胖患者的肝脏脂肪，提高生活质量[57]。目前，关于HFpEF合并肥胖患者的高质量研究较少，现有证据仅能证实运动锻炼和减肥能够改善其短期的运动耐量和生活质量，尚缺乏这些措施能否改善其远期预后的循证证据[58]。

6 HFpEF 合并冠心病

6.1 发病机制

HFpEF的体征和症状在很大程度上与心血管结构功能异常引起的血流动力学障碍有关，除了心脏之外，全身脉管、内皮细胞、脂肪细胞以及骨骼肌的异常在HFpEF发生发展中也起到重要作用。冠状动脉大血管疾病和心肌梗死是造成HFrEF的主要病因[59]，而HFpEF的发病则与冠脉微血管疾病相关。冠脉微血管功能障碍可能是HFpEF的前兆[60]，并与HFpEF患者的劳力性血流动力学异常有关。HFpEF合并冠心病的发病机制还包括抑制一氧化氮信号、增加氧化应激和全身炎症、线粒体功能和代谢缺陷、血管生成受损等[61]。

6.2 临床进展

激活NO-cGMP-PKGs信号传导是治疗心衰合并冠心病的潜在策略。VICTORIA研究[62]已证实，可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激动剂维利西呱能有效降低HFrEF患者心血管事件风险。然而，sGC激动剂在HFpEF中的研究结果大多为阴性。VITALITY-HFpEF试验[63]纳入789 例HFpEF患者，随机分组后，分别给予15 mg或10 mg维利西呱以及安慰剂治疗24 周，结果发现，与安慰剂相比，使用15 mg/d或10 mg/d剂量的维利西呱并未改善患者在堪萨斯城心肌病问卷中身体限制方面的评分。血运重建是改善HFrEF合并冠心病患者心功能的重要途径之一，但是对于HFpEF合并冠心病患者，积极地血运重建未能降低其发生心血管不良事件的风险[64]。

7 小结

HFpEF患者常常存在多种合并症，而各类合并症又会加重HFpEF患者不良预后的风险，针对不同合并症进行个体化病因治疗、积极控制危险因素是改善HFpEF患者临床预后的重要策略。螺内酯、ARNI、SGLT2 抑制剂仍是目前研究的热点，在多项HFpEF常见合并症研究中得到广泛应用。然而，目前的研究类型仍以回顾性研究为主，大多是基于大型临床试验的二次分析，证据不足。中医药具有多靶点、多途径、多层次的治疗优势[65]，中西医结合为HFpEF及合并症的治疗提供了新的研究思路，但是中医药研究也存在质量较低、操作不规范、缺乏核心指标等缺点[66]。未来仍需要更多设计严谨的前瞻性、大样本、高质量临床研究为HFpEF常见合并症的治疗提供指导和参考。