不同方法治疗初发初治鼻咽癌临床效果比较及治疗后分泌性中耳炎发生影响因素分析

刘易婷, 惠蓓娜

1.延安大学附属医院 肿瘤科,陕西 延安 716000;2.西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤放疗科,陕西 西安 710061

鼻咽癌是最常见的头颈部恶性肿瘤之一,早期以鼻塞、涕血、鼻出血、耳鸣等症状为主,随着病情进展,原发灶可破坏颅骨、侵犯脑神经,引起持续性头痛、面部麻木、言语障碍等神经受损症状[1-2]。鼻咽部位于头颅中央,部位较隐蔽,且毗邻重要器官组织、颅神经、血管等,手术显露困难、危险性高[3],且鼻咽癌以未分化癌为主,对放射线敏感[4],因此,以放疗为核心的综合治疗是鼻咽癌的主要治疗方式,尤其是随着调强放疗、图像引导放疗等放疗技术的更新,鼻咽癌患者的生存率和局部控制率均得到明显提升[5-6]。但放疗带来的不良反应也逐渐引起临床医师的关注。有研究显示,以放疗为主的放疗+化疗+靶向治疗会导致鼻咽癌患者咽鼓管咽口形态改变和黏膜功能损伤,使咽鼓管出现中耳炎、耳闷、耳鸣、听力下降等功能障碍,从而严重影响患者的身心健康和生活质量[7-8]。本研究旨在比较不同方法治疗初发初治鼻咽癌的临床效果,并分析治疗后发生分泌性中耳炎的影响因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取延安大学附属医院自2019年4月至2020年4月收治的80例初发初治鼻咽癌患者为研究对象。其中,男性53例,女性27例;年龄22～74岁,平均年龄(53.04±7.13)岁;病理类型中,鳞癌71例,非鳞癌9例;临床分期中,Ⅰ期3例,Ⅱ期25例,Ⅲ期34例,ⅣA期18例。纳入标准:经临床表现、鼻咽镜病理确诊为未分化鼻咽癌,无远处转移,未接受任何抗肿瘤治疗;入组年龄18～75岁;临床分期为Ⅰ～ⅣA期,KPS评分>70分;治疗方法采用以根治性调强放疗为主的放疗+化疗+靶向治疗;无其他治疗禁忌证;有完整信息,可长期随访,建立数据库;患者及家属知情同意。排除标准:合并心、肝、肺、肾等重要器官严重功能障碍;对治疗中所用药物过敏或存在放疗禁忌证;存在远处转移或已出现分泌性中耳炎等相关并发症;既往曾患其他恶性肿瘤或有放疗、化疗史;依从性差或有认知障碍等,不能积极配合治疗及随访;临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗方法 根据治疗方案不同,将接受单纯放疗的25例患者纳入A组,将接受放疗+化疗的36例患者纳入B组,将接受放疗+化疗+靶向治疗的19例患者纳入C组。

1.2.1 放疗 患者取仰卧位,面罩固定,CT模拟定位并由两名以上放疗科医师勾画靶区,明确大体肿瘤体积(包括原发肿瘤部位、侵犯范围及符合CT诊断标准的阳性淋巴结)、临床靶区(包括两个亚区,即高位区临床靶区1和低位区临床靶区2)、计划靶区体积。由物理师设计调强放疗计划。常规分割,2.00～2.12 Gy/d,5次/周。放疗剂量:大体肿瘤体积为60～66 Gy;临床靶区1为56 Gy,临床靶区2为50 Gy;95%的计划靶区体积达100%处方剂量。同时,结合各个危及器官与原发灶之间的距离、最大耐受剂量确定危及器官剂量限制,如脑干<54 Gy、脊髓<40 Gy、晶体<8 Gy、腮腺<35 Gy。

1.2.2 化疗 化疗方式包括诱导化疗、同步化疗、辅助化疗或二者、三者联合;化疗药物包括铂类单药或铂类联合多西他赛或氟尿嘧啶。方案为单药DDP(顺铂80 mg/m2,d1)、TP(多西他赛75 mg/m2,d1;顺铂75 mg/m2,d1)、PF(氟尿嘧啶800～1 000 mg/m2,d1～5;顺铂75 mg/m2,d1)。患者均以21 d为1个周期,持续4～5个周期。化疗期间给予患者常规水化、抗过敏、保肝、止吐、营养支持等处理,并密切检测不良反应发生情况。

1.2.3 靶向治疗 靶向药物包括尼妥珠单抗和西妥昔单抗,靶向药物与放疗、化疗联合应用,每周给药1次。具体剂量:尼妥珠单抗200 mg+250 ml生理盐水持续滴注60 min,最大滴速≤5 ml/min;西妥昔单抗初始剂量400 mg/m2,静脉滴注时间120 min,其后每周250 mg/m2,持续静脉滴注60 min。

1.3 观察指标 比较3组患者的近期和远期治疗效果,记录治疗后分泌性中耳炎的发生情况,分析发生分泌性中耳炎的危险因素。(1)近期治疗效果:在患者治疗结束后3个月内复查头颈部MRI或CT、纤维鼻咽镜及全面检查评价近期治疗效果,治疗效果分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展,总缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(2)远期治疗效果:通过门诊复查、微信及电话等方式进行随访,2年内每3个月随访1次,之后每6个月随访1次,随访截止日期为2022年10月31日或患者死亡,随访时间6～40个月,中位随访时间23个月,随访内容包括治疗后生活质量、生存及肿瘤控制情况等,记录2年内的无进展生存率和总生存率。(3)分泌性中耳炎发生情况:根据患者临床症状、耳镜检查、纯音听力测试、声导抗曲线图(A型、B型、C型、Ad型、As型)及鼻咽部MRI检查评估鼻咽癌患者分泌性中耳炎的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以例(百分率)表示,组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归法分析影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者近期治疗效果比较 80例患者均顺利完成治疗,其中,20例完全缓解、57例部分缓解、3例稳定,总缓解率为96.25%(77/80)。A组完全缓解7例、部分缓解17例、稳定1例,总缓解率为96.00%(24/25);B组完全缓解9例、部分缓解26例、稳定1例,总缓解率为97.22%(35/36);C组完全缓解4例、部分缓解14例、稳定1例,总缓解率为94.74%(18/19)。3组患者总缓解率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组患者远期治疗效果比较 A组、B组、C组2年内无进展生存率分别为80.00%(20/25)、80.55%(29/36)、78.95%(15/19),2年内总生存率分别为92.00%(23/25)、91.67%(33/36)、94.74%(18/19)。3组患者2年内无进展生存率和总生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 治疗后分泌性中耳炎发生情况 80例患者中,并发分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80),包括单耳患病21例和双耳患病12例。

2.4 治疗后发生分泌性中耳炎的单因素分析 临床分期、咽鼓管受累、腭帆张肌萎缩程度、咽鼓管照射剂量、鼻腔过敏史与治疗后发生分泌性中耳炎密切相关(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后发生分泌性中耳炎的单因素分析/例(百分率/%)

2.5 治疗后发生分泌性中耳炎的多因素分析 咽鼓管受累、腭帆张肌萎缩程度、咽鼓管照射剂量是治疗后发生分泌性中耳炎的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 治疗后发生分泌性中耳炎的多因素分析

3 讨论

鼻咽癌是一种恶性头颈部上皮癌,具有明显的地域聚集和种族差异性,发病原因复杂,包括EB病毒感染、吸烟、饮食(含亚硝胺类食物)、家族史、环境等[9-10]。鼻咽位置特殊,毗邻颅底、翼板及颈动脉窝等重要组织器官且关系密切,周围淋巴引流丰富[11],且其具有向周围浸润性生长,颈淋巴结转移早、转移率高的特性,因此,鼻咽癌不宜开展手术治疗[12-13]。鼻咽癌多为低分化鳞癌,对放射线敏感,且放疗容易把鼻咽癌原发病灶和颈淋巴结引流区包括在照射野区域内,因此,鼻咽癌的治疗首选放疗[14]。现代放疗技术,包括调强放疗、三维适形放疗,在剂量学、放射生物效应及社会经济学等方面较传统放疗更具优势[15],被越来越多地用于鼻咽癌的临床治疗。但化疗后局部复发、远处转移等问题仍困扰着鼻咽癌患者。本研究结果显示:80例患者均顺利完成治疗,其中,20例完全缓解、57例部分缓解、3例稳定,总缓解率为96.25%(77/80);3组患者的总缓解率均达90%以上;3组患者的总缓解率、2年内无进展生存率和总生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。由此可见,单纯放疗、放疗+化疗、放疗+化疗+靶向治疗对初发初治鼻咽癌的近期和远期治疗效果均较好。这与李楠等[16]的研究结果一致。

咽鼓管是连接鼻咽部和鼓室的通道,呈弓状弯曲,当鼻咽癌患者接受放疗时,有一定概率引起咽鼓管误伤,从而影响其生理作用,导致中耳和外耳的大气压差失衡,出现听力下降、耳中闷堵感等症状,诱发分泌性中耳炎[17-18],增加治疗难度,延缓康复进程,降低患者生存质量。本研究中,80例患者中,并发分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80)。这提示,分泌性中耳炎在接受单纯放疗、放疗+化疗、放疗+化疗+靶向治疗的初发初治鼻咽癌患者中发生率较高,应予以重视。本研究结果显示:咽鼓管受累、腭帆张肌萎缩程度、咽鼓管照射剂量是治疗后发生分泌性中耳炎的独立危险因素(P<0.05)。究其原因:(1)从解剖结构来看,咽鼓管与鼻咽癌的好发部位咽隐窝邻近,当肿瘤侵犯咽鼓管时,即使采用调强放疗模式,咽鼓管仍处于高剂量照射区域,造成其黏膜受损,分泌物排出受阻,从而诱发分泌性中耳炎。(2)腭帆张肌是起自蝶骨角棘至翼突根部之间的骨面、蝶骨舟状窝、咽鼓管软骨外侧板及咽鼓管膜板等处的肌肉,具有紧张腭肌、扩大咽鼓管的作用。当腭帆张肌萎缩,咽鼓管张开功能减弱,会出现听力障碍等耳部并发症,导致分泌性中耳炎的发生。(3)咽鼓管软骨在大剂量电离辐射下弹性降低并受损,易出现中耳压失衡;且鼓室黏膜增厚明显,此时出现血管壁增厚、附近纤维组织增生、纤毛排送系统受损,引起纤毛倒伏现象,诱发中耳积液[19]。同时,淋巴管及中耳血管内皮细胞受损,造成淋巴回流障碍和组织液渗出,导致分泌性中耳炎发生。

综上所述,单纯放疗、放疗+化疗、放疗+化疗+靶向治疗对初发初治鼻咽癌的近期和远期治疗效果均较好,但治疗后分泌性中耳炎的发生率较高,咽鼓管受累、腭帆张肌萎缩程度、咽鼓管照射剂量是治疗后发生分泌性中耳炎的危险因素,需引起临床重视。