通络扶正汤对脑卒中后遗症患者血清Wnt3a、Wnt5a表达量及神经功能影响分析

顾亮亮， 乔鑫， 傅国惠， 沈雷， 梁燕， 梁新明， 武海博， 范崇桂

（南阳市中心医院神经内科，河南南阳 473000）

脑卒中是一种临床常见的脑血管疾病，多见于中老年人群，具有发病率高、致残率高、致死率高等特征[1]。调查显示，将近70%的脑卒中患者存在肢体功能障碍[2]。脑卒中后遗症具体表现为呛食呛水、吞咽困难、痴呆、言语謇涩、肢体麻木、半身不遂等，降低了患者生活自理能力，给社会及患者家庭均带来了沉重负担。临床有研究表明，分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路参与了神经元细胞受损、凋亡等病理过程，通过调节Wnt 等蛋白表达，可促进神经元增殖，减轻神经功能受损程度[3]。由此可见，纠正Wnt蛋白异常表达在脑卒中后遗症治疗中具有重要意义。康复治疗疗程较长、起效缓慢，治疗效果受患者治疗配合度、依从性影响较大。西医治疗脑卒中后遗症以抗血小板聚集、营养脑神经、调控血压和血糖等为主，虽然可起到改善神经功能的效果，但整体疗效欠佳[4]。脑卒中后遗症属于中医领域“中风”等范畴。中医认为该病的发生与内伤积损、饮食不节、外邪侵袭、情志内伤、劳逸过度等有关，以上致病因素导致气血逆乱，脏腑功能失调，肝风内动，肝阳上亢，经脉壅塞，夹痰夹火，蒙闭脑窍，从而诱发言语不利、半身不遂、猝然昏仆等症状，治疗应遵循“通络扶正、醒脑开窍、化痰通腑”的原则。通络扶正汤为本院傅国惠主任医师经验方，临床用于治疗脑卒中后遗症患者，常可取得令人满意的疗效。基于此，为探究通络扶正汤对脑卒中后遗症患者血清Wnt3a、Wnt5a 表达量及神经功能的影响，本研究选取本院神经内科2021 年1 月至2023 年1 月接诊的146例脑卒中后遗症患者进行回顾性研究，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用回顾性研究方法，选取2021 年1 月至2023 年1 月南阳市中心医院神经内科接诊的146例脑卒中后遗症风痰瘀阻证患者为研究对象，根据治疗方案的不同将患者分为观察组和对照组，每组各73 例。本研究符合医学伦理学要求并通过南阳市中心医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会全国第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》[5]中有关脑卒中的诊断标准，并均经头颅磁共振成像（MRI）、电子计算机断层扫描（CT）等影像学检查确诊。

1.2.2 中医诊断标准 参照国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[6]中有关中风风痰瘀阻证的诊断标准。主症：言语謇涩，口眼歪斜，半身不遂，感觉减退或消失；次症：恶心呕吐，痰多而黏，头晕目眩；舌质暗淡，苔白腻或薄白，脉弦细。主症+2 项或2项以上次症+舌苔脉象，即可确诊。

1.3 纳入标准①符合上述脑卒中诊断标准，且均处于后遗症期，发病时间≥6个月；②中医证型为风痰瘀阻证；③年龄为40 ~ 80 周岁，性别不限；④均为首次出现脑卒中；⑤心、肺、肝、肾等重要脏器功能无异常；⑥临床资料完整、齐全的患者。

1.4 排除标准①合并有颅内肿瘤等其他脑部疾病的患者；②对本研究所涉及药物过敏的患者；③同期正在参加其他临床研究或中途因病情变化而退出研究的患者；④其他因素引发的肌张力障碍患者；⑤合并恶性高血压，收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥180/110 mmHg 的患者；⑥合并呼吸衰竭、心力衰竭的患者；⑦存在药物依赖史、吸毒史、酒精成瘾史的患者；⑧合并恶性肿瘤的患者；⑨合并循环、呼吸、内分泌、造血系统疾病的患者；⑩合并狂躁症、焦虑症等精神障碍性疾病的患者；○1临床资料收集不完整的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予常规西药及康复治疗。（1）常规西药治疗：①给予抗血小板聚集、调血脂、降血糖、降血压等基础治疗。②丁苯酞胶囊（生产企业：石药集团恩必普药业有限公司；批准文号：国药准字H20 050299；规格：100 mg/粒），口服，每日2次，每次100 mg。（2）常规康复治疗。具体操作如下：①上肢训练：指导患者采取卧位，告知患者用手摸对侧的前额、口、肩膀等，医生在旁辅助患者完成以上动作；指导患者采取坐位，上肢放在桌面上，告知患者用拇指、前臂或手背等将桌子上的塑料杯、积木块推至指定的地方，或将其中一件物品抓住，放到另一个地方。训练时应根据患者具体情况，逐渐延长需要移动的距离、增加抓握或推动物品的重量，以达到提高手臂、肩关节肌力的目的，及时纠正躯干倾斜、过度耸肩等。②下肢训练：指导患者采取仰卧位，做动态桥式、单桥、双桥运动，内收、外展下肢，俯卧、侧卧屈膝，不同的运动项目均应设置目标点，告知患者应集中注意力至目标点上，逐渐延长训练时间及移动距离，或通过小腿绑弹力绷带、沙袋的方式进行抗阻运动。③平衡及体位变换训练：指导患者采取仰卧位，双足与头同时或分别离开床面，以增强躯干肌力；并指导患者进行从床边坐位到躺下、坐位向前、躯干侧屈、躯干前倾、拾物训练、低凳起坐、双足交替踏板、时间限制内抛球、接球等训练，逐渐扩大物体体积、重量。每次40~60 min，每日2次，连续训练6 d后休息1 d。连续治疗3周后评价疗效。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上给予通络扶正汤治疗。方药组成：胆南星10 g、法半夏10 g、桃仁10 g、天麻15 g、全蝎5 g、红花10 g、丹参15 g、地龙10 g、陈皮10 g、鸡血藤30 g、茯苓15 g、白术15 g、甘草10 g。上述中药均由南阳市中心医院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分早、晚2次温服，每次150 mL。连续治疗3周后评价疗效。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 临床疗效评价 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定中医证候评分量表，根据症状严重程度分无、轻度、中度、重度4级，主症分别赋值0、2、4、6 分，次症分别赋值0、1、2、3分，统计中医证候积分。再根据治疗前后中医证候积分减分率进行疗效评价：①显效：中医证候积分减分率≥70%；②有效：30%≤中医证候积分减分率＜70%；③无效：中医证候积分减分率＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 神经功能缺损程度评估 采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评估患者的神经功能缺损程度，具体包括构音障碍、共济失调、面瘫、凝视等11 项内容，总分为42 分；分值越高，表示神经功能缺损越严重[8]。分别于治疗前后由主治医师测评。

1.6.3 平衡能力评估 采用Berg 平衡量表（BBS）评分评估患者的平衡能力，以0 ~ 4 级评分法评价，共有14 项内容，总分为56 分；分值越低，表示平衡能力越差[9]。分别于治疗前后由主治医师测评。

1.6.4 运动障碍程度评估 采用Fugl-Meyer 量表（FMA）评分评估患者的运动障碍程度，上肢共66 分，下肢共34 分，总分为100 分；运动障碍严重＜50 分，运动障碍明显50~84 分，运动障碍中度85~95 分，运动障碍轻度96~99 分[10]。分别于治疗前后由主治医师测评。

1.6.5 独立行走能力评估 采用Holden步行功能分级（FAC）评估患者的行走能力：患者无法行走，完全依赖轮椅，需要至少2 人辅助才能行走为0 级；患者需要1 人辅助或双拐才能行走为1 级；间断或持续性的需要1人辅助，利用单拐或矫正器可维持平衡为2 级；患者可以独立行走，但需要1 人言语指导或监护为3级；患者可以独立行走在平面上为4 级；患者可独立行走任何地方为5 级；级别越高，表示步行能力越强[11]。分别于治疗前后由主治医师测评。

1. 6. 6 躯干屈伸肌群表面肌电均方根值（RMS）分别于治疗前后采用肌电图诱发电位仪（型号：ndi-092；生产企业：北京迈润医疗医疗器械有限公司）采集患者竖脊肌、腹直肌表面肌电RMS 值。采集期间指导患者进行运动想象，采集频率为1 000 Hz，灵敏度是1 μV，抗阻≥100 MΩ，运动噪音降至最低。

1. 6. 7 血清Wnt3a、Wnt5a 表达量 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，分离血清，以逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测血清Wnt3a、Wnt5a表达量。

1.6.8 不良反应发生率 统计2 组患者治疗过程中过敏性皮炎、皮肤瘙痒、呼吸困难、胃肠道反应等不良反应发生情况，比较2组患者的不良反应发生率。

1. 7 统计方法选择SPSS 26.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或F检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率检验，等级资料组间比较采用Ridit 分析。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2 组患者的基线资料比较表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）、脑卒中类型、偏瘫部位等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，有可比性。

表1 2组脑卒中后遗症患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy （±s）

表1 2组脑卒中后遗症患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy （±s）

注：BMI：体质量指数

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2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗3 周后，观察组的总有效率为95.89%（70/73），对照组为79.45%（58/73），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组脑卒中后遗症患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy of between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy [例（%）]

2. 3 2 组患者治疗前后NIHSS、BBS、FMA评分比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的NIHSS、BBS、FMA 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的NIHSS 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），BBS、FMA 评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对NIHSS评分的降低幅度及对BBS、FMA评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组脑卒中后遗症患者治疗前后NIHSS、BBS、FMA评分比较Table 3 Comparison of the scores of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS），Berg Balance Scale（BBS）and Fugl-Meyer Scale（FMA）between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，分）

表3 2组脑卒中后遗症患者治疗前后NIHSS、BBS、FMA评分比较Table 3 Comparison of the scores of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS），Berg Balance Scale（BBS）and Fugl-Meyer Scale（FMA）between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，分）

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；BBS：Berg 平衡量表；FMA：Fugl-Meyer 量表。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2. 4 2 组患者治疗前后FAC分级比较表4 结果显示：治疗前，2组患者FAC分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的FAC 分级均较治疗前改善（P＜0.05），且观察组对FAC 分级的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组脑卒中后遗症患者治疗前后FAC分级比较Table 4 Comparison of Holden functional ambulation category（FAC）grading between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment [例（%）]

2. 5 2 组患者治疗前后躯干屈伸肌群表面肌电RMS 值比较表5结果显示：治疗前，2组患者的竖脊肌、腹直肌表面肌电RMS 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的竖脊肌、腹直肌表面肌电RMS 值均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对竖脊肌、腹直肌表面肌电RMS 值的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组脑卒中后遗症患者治疗前后躯干屈伸肌群表面肌电RMS值比较Table 5 Comparison of surface electromyographic root mean square（RMS）values of trunk flexors and extensors between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，μV）

表5 2组脑卒中后遗症患者治疗前后躯干屈伸肌群表面肌电RMS值比较Table 5 Comparison of surface electromyographic root mean square（RMS）values of trunk flexors and extensors between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s，μV）

注：RMS：均方根值。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.6 2组患者治疗前后血清Wnt3a、Wnt5a表达量比较表6 结果显示：治疗前，2 组患者的血清Wnt3a、Wnt5a 表达量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清Wnt3a、Wnt5a表达量均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清Wnt3a、Wnt5a表达量的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组脑卒中后遗症患者治疗前后血清Wnt3a、Wnt5a表达量比较Table 6 Comparison of serum Wnt3a and Wnt5a expression levels between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s）

表6 2组脑卒中后遗症患者治疗前后血清Wnt3a、Wnt5a表达量比较Table 6 Comparison of serum Wnt3a and Wnt5a expression levels between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy before and after treatment（±s）

注：Wnt：分泌型糖蛋白。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.7 2组患者不良反应发生率比较表7结果显示：观察组的不良反应发生率为4.11%（3/73），对照组为6.85%（5/73），组间比较（χ2检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表7 2组脑卒中后遗症患者不良反应发生率比较Table 7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with sequela of cerebral apoplexy [例（%）]

3 讨论

脑卒中后遗症是指脑卒中患者在患病6 个月后，仍旧存在不同程度的半身不遂、口眼歪斜、言语沟通障碍、记忆力减退、肢体麻木、呛食呛水、吞咽困难等症状，以及患者的平衡能力及步行能力较差等状态。人体大脑具有可塑性、神经中枢系统具有代偿能力，积极有效的康复治疗可促进侧支循环建立，改善神经功能受损程度[12]。但由于脑卒中后遗症期患者已经错失了最佳的康复治疗时机，中枢神经系统功能恢复速度以及恢复程度明显减慢，单纯康复训练难以取得理想的治疗效果。丁苯酞具有抑制活性氧生成、减轻细胞受损程度、维持细胞形态、抗自由基、解除血管痉挛等作用[13]。但有报道[14]显示，丁苯酞单一用药在脑卒中治疗中总有效率较低，并不能满足临床治疗需求。有学者[15]发现，分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路与脑缺血再灌注损伤有关，调节该信号通路可阻断神经细胞损伤。故寻求一种安全、有效的治疗方案，提高脑卒中后遗症临床治疗效果及对Wnt 蛋白异常表达的调节作用已成为目前临床关注的热点和重点。

中医认为，中风多发生于老年人群，随着年龄的增长，内伤积损，元气渐衰，易感外邪，元气亏虚导致血液运行不畅，脑络瘀阻，从而诱发中风。又因劳逸失度、情志不畅、嗜食肥甘等引起气血上逆，上犯于脑，血溢脑脉，脑脉痹阻，蒙蔽神明，加重脏腑阴阳失调，诱发肢体偏瘫等症状。该病属于本虚标实之症，本虚为肝肾阴虚，标实为气、瘀、痰、火、风，两者相互影响、互为因果，痰瘀会影响气血运行，导致瘀血停滞经络，加重血瘀之症。中医治疗遵循整体观念、辨证论治的原则，结合脑卒中后遗症的病因病机，认为治疗风痰瘀阻证中风，应以“通络祛瘀、行气活血、化痰通腑”为治则。基于此，本研究采用本院傅国惠主任医师经验方通络扶正汤治疗脑卒中后遗症患者，取得令人满意的疗效。

本研究所采用的通络扶正汤中的法半夏具有燥湿化痰作用，胆南星具有清热化痰、熄风止痉作用，胆南星与法半夏相结合，一燥一凉，协同作用，可增强祛痰作用；天麻具有祛风通络、平肝熄风作用，以上三者共为君药。红花、桃仁具有活血祛瘀作用；地龙、全蝎具有祛风通络功效，以上四者共为臣药。陈皮具有燥湿化痰、理气健脾作用；茯苓具有健脾渗湿作用；白术具有健脾燥湿作用；丹参具有活血清热功效；鸡血藤具有舒经活络、行血散瘀作用，以上五者共为佐药。甘草具有调和药性的作用，为使药。诸药配伍，可发挥活血通络、涤痰熄风的作用，可促进脑卒中后遗症患者偏瘫肢体功能的恢复。本研究结果显示，治疗3 周后，观察组的总有效率为95.89%（70/73），对照组为79.45%（58/73），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的降低幅度及对Berg 平衡量表（BBS）、Fugl-Meyer 量表（FMA）评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明通络扶正汤可有效减轻脑卒中后遗症患者神经功能受损程度及运动障碍，提高平衡能力及治疗效果。

本研究结果显示，治疗后，2组患者的Holden步行功能分级（FAC）均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对FAC 分级的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，通络扶正汤可有效改善脑卒中后遗症患者步行能力，考虑与通络扶正汤中诸多药物通过多途径、多靶点、多成分发挥了降低血液黏稠度，恢复脑部血液供应，纠正脑细胞缺氧、缺血状态，促进受损脑细胞代偿功能恢复等作用有关。

此外，脑卒中患者由于中枢神经系统受损，躯干肌群肌力减弱，会出现肌群间协调、运动模式改变等功能异常，对四肢运动能力、平衡能力等均产生不良影响。本研究发现，治疗后，2 组患者的竖脊肌、腹直肌表面肌电均方根值（RMS）均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对竖脊肌、腹直肌表面肌电RMS 值的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。说明通络扶正汤可有效提高躯干屈伸肌群表面肌电RMS 值，其作用可能是通过抑制细胞凋亡、改善微循环障碍、调节代谢紊乱等对抗脑损伤机制，从而促进受损中枢神经系统功能恢复。由此可见，通络扶正汤辅助西药及康复训练，中西医结合，优势互补，可增强康复训练效果，增强躯干控制肌群的能力，从而提高肌群平衡性，弥补单纯西医治疗的不足。

分泌型糖蛋白（Wnt）具有调节靶基因表达、激活细胞中信号传导分子的作用，参与了细胞增殖、分化等病理过程。近年来，有学者[16]发现，Wnt 是脑血管生成的重要介质，Wnt/β-catenin 信号通路与血脑屏障形成、血管重塑、神经干细胞轴突形成、增殖分化等有着极为密切的联系。Wnt3a可结合细胞膜特异性受体，传导信号至β-catenin，启动下游靶基因转录及翻译等过程，对于神经干细胞分化具有促进作用[17]。Wnt5a可调节内皮细胞增殖等过程，结合Frz/LRP5 后，可将经典Wnt 信号通路激活，对轴突生长以及神经元建立具有促进作用[18]。本研究结果显示，治疗后，2 组患者的血清Wnt3a、Wnt5a 表达量均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清Wnt3a、Wnt5a表达量的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。说明通络扶正汤可纠正Wnt3a、Wnt5a异常低表达。其原因分析如下：通络扶正汤中的法半夏中含有半夏蛋白、氨基酸等成分，可抑制中枢神经细胞凋亡，拮抗氧化应激损伤，调节神经递质释放，发挥营养脑神经的作用[19]。胆南星具有调节心血管系统、安神、镇静、抗惊厥等作用[20]。天麻中含有天麻素及多种微量元素，通过调节MyD88/NF-κB/TNF-α信号通路，可发挥脑神经保护、抵抗缺血再灌注损伤、增加脑血流量、清除氧自由基等作用[21]。现代药理研究[22-23]表明：桃仁、红花中含有甾醇、苷类、有机酸等物质，具有抗动脉粥样硬化、扩张外周血管、增加脑血流量、改善脑部微循环作用。全蝎具有免疫调节、抗血栓形成、抗惊厥、抑制血小板聚集等作用。地龙中含有蛋白质、蚓激酶等成分，可通过激活PI3K/AKT 信号通路，发挥抗凝、溶解血栓、减轻神经元受损等作用[24]。白术具有镇静、抗凝血、减轻脑缺血再灌注损伤等作用[25]。茯苓具有抗病毒、免疫调节等功效。陈皮具有抗氧化应激、纠正血脂代谢紊乱、抗血小板聚集、保护脑神经、改善血液流变学等作用。鸡血藤中含有黄酮类等物质，可发挥抗氧化应激、改善血液循环等作用[26]。可见本益气豁痰化瘀方通络扶正汤中诸多药物均具有纠正脑缺血再灌注损伤、增加脑部血流量、改善脑部血液循环、抗血小板聚集、保护中枢神经细胞、调节神经递质释放等作用，可促进轴突生长以及神经元建立，在脑卒中后遗症治疗中发挥了积极作用。

本研究还发现，观察组的不良反应发生率为4.11%（3/73），对照组为6.85%（5/73），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明通络扶正汤辅助西药及康复治疗，不会增加不良反应，且治疗期间出现的过敏性皮炎、皮肤瘙痒、呼吸困难、胃肠道反应等不良反应，停药后均可自行消退。

综上所述，通络扶正汤可提高脑卒中后遗症患者临床治疗效率，促进受损神经功能及运动功能恢复，改善步行能力和平衡能力，提高竖脊肌、腹直肌肌力，纠正血清Wnt3a、Wnt5a 异常低表达，且不良反应发生率较低，值得临床推广应用。