幽门螺杆菌与颈动脉粥样硬化及瑞舒伐他汀疗效的相关性

李超，陈云，余晗俏，盛晓生

浙江省金华市人民医院心血管内科，浙江金华 321000

幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）呈螺旋形弯曲的革兰阴性杆菌，是常见的胃肠道病原菌[1]。随着对Hp 认识的深入，其与非消化系统疾病关系密切，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、血小板减少性紫癜[2-3]。Hp 通过破坏内皮细胞、干扰血脂代谢等途径参与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）发生、发展[4-5]。颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）作为预测全身AS 的风向标，与心脑血管疾病密切相关[6]。基于上述研究背景，本研究旨在探讨幽门螺杆菌毒力分型与CAS 斑块易损性及瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）疗效之间的关系，为心脑血管疾病防治提供参考指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2022 年6 月金华市人民医院体检中心检查的受试者346 例行14C 尿素呼气试验、Hp 抗体分型测定、颈动脉超声检查，根据检查结果将患者分为3 组。其中，Hp 阴性组165 例，男性90 例，女性75 例，平均年龄为（60.23±8.73）岁；Ⅰ型Hp 组102 例，男性58 例，女性44 例，平均年龄为（61.85±7.26）岁；Ⅱ型Hp 组79 例，男性42例，女性37 例，平均年龄为（60.79±8.07）岁，3 组患者的性别、年龄等临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有入选病例1 个月内未使用过抗生素、铋剂、硫糖铝及近1 周内无上消化道出血。排除标准：①有消化道系统症状和体征；②肝胆系统疾病、肾病综合征及贫血者；③有急性或陈旧性心肌梗死病史、恶性心律失常者；④消化性溃疡及有胃切除手术者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥既往行Hp 根除治疗；⑦对他汀药物过敏及3 个月内服用过他汀类药物者。受试患者均签署知情同意书，本研究通过浙江省金华市人民医院医学伦理委员会审核批准（伦理审批号：2023 研第004 号）。

1.2 方法

1.2.1 Hp 及毒力因子检测方法 采用14C 尿素呼气试验，测定样品中14C 每分钟衰变数[批准文号：国药准字H20000020，生产单位：深圳市中核海得威生物科技有限公司，觃栺：27.8kBq(0.75μCi)×20 粒]，用dpm/mmol CO2来表示，≥100dpm/mmol CO2为Hp 阳性。Hp 阳性受试者采用免疫印迹法[批准文号：国食药监械(准)字2011 第3400800 号，生产单位：上海浦科生物技术有限公司，觃栺：40 人份/盒]检测，Ⅰ型感染为出现 CagA（116ku）、VacA（95ku 和91ku）区带中的任意1 种或同时出现；Ⅱ型感染为尿素酶A（30ku）、尿素酶 B（66ku）的任意区带阳性，而CagA、VacA 区带全部阴性。若有消化道不适症状，可行胃镜检查。

1.2.2 彩超的判定 采用飞利浦HD15 高端智能彩超诊断仪检测，探头频率为(5～10)MHz；扫测颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉及颈外动脉，同样操作方法检测对侧。斑块可分为稳定斑块（表面光滑、表层纤维帽厚薄均匀、质地较硬、等回声及强回声）；不稳定斑块（表面不光滑、表层纤维帽厚薄不均、质地较软、低回声及低至无回声）。

1.2.3 血清指标检测 受试者清晨空腹抽血，采用全自动生化分析仪分析纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平；采用化学发光法测定同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）浓度；采用免疫比浊法测定超敏 C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）；采用酶联免疫吸附实验测定血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）表达。

1.2.4 降脂治疗 所有颈动脉粥样硬化受试者均给予瑞舒伐他汀10mg，每晚1 次，幵于治疗4 周后再次检测其空腹 LDL-C 水平。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 22.0 统计学软件对3 组所得的相关数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用 SNK-q检验；计数资料用例数（百分比）[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。应用多元 Logistic 回归分析模型对有差异的相关危险因素进行进一步筛选。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组受试者炎症因子及血脂比较

3 组hs-CRP、IL-6、TNF-α、TC、LDL-C、HDL-C总体比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中Ⅰ型Hp 组hs-CRP、IL-6、TNF-α 均明显高于Hp 阴性组及Ⅱ型Hp 组，差异均有统计学意义（P<0.05）；Hp 阴性组与Ⅱ型Hp 组间hs-CRP、IL-6、TNF-α比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。与Hp 阴性组相比，Ⅰ型和Ⅱ型Hp 组TC、LDL-C 水平明显升高，Ⅰ型Hp 组HDL-C 显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；与Ⅱ型Hp 组比较，Ⅰ型Hp组 LDL-C 水平显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 3 组受试者血清炎症因子及血脂比较（±s ）

表1 3 组受试者血清炎症因子及血脂比较（±s ）

注：与Hp 阴性组比较，*P<0.05；与Ⅱ型Hp 组比较，#P<0.05

组别 n 炎症因子 血脂（mmol/L）hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L） TC LDL-C HDL-C Hp 阴性组 165 3.61±1.85 7.76±2.19 11.57±1.92 4.23±1.74 2.22±0.76 1.41±0.32 I 型Hp 组 104 8.32±3.89*# 21.14±3.16*# 25.70±1.83*# 4.85±1.01* 2.92±0.61*# 0.91±0.23*Ⅱ型Hp 组 79 5.83±3.56* 15.42±1.85* 18.28±1.39* 4.72±0.89* 2.64±0.92* 1.13±0.36 F 5.586 7.409 4.283 9.837 4.716 5.723 P 0.007 0.003 0.028 0.001 0.013 0.007

2.2 颈动脉硬化斑块性质比较

Hp 阳性受试者中稳定斑块及不稳定斑块检出率显著高于 Hp 阴性受试者，差异有统计学意义（P<0.05）。Ⅰ型Hp 感染受试者中稳定斑块及不稳定斑块检出率显著高于Ⅱ型Hp 感染受试者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 颈动脉硬化斑块性质比较[n（%）]

2.3 相关危险因素的多元Logistic 回归分析

将年龄、体质量指数、高血压、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、Hp 感染史等危险因素进行赋值幵校正危险因素后，多元Logistic 回归分析显示Ⅰ型Hp感染是CAS 斑块易损性独立危险因素（OR=1.782，95%CI：1.093～2.203，P=0.012）。

2.4 幽门螺杆菌对3 组受试者瑞舒伐他汀降脂疗效比较

与Hp 阴性组相比，Ⅰ型和Ⅱ型Hp 组治疗前基线 LDL-C 水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。瑞舒伐他汀治疗4 周后，3 组LDL-C 水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），Ⅰ型Hp 组LDL-C 下降幅度低于Ⅱ型Hp 组和Hp 阴性组，差异有统计学意义（P<0.05），Ⅱ型Hp 组LDL-C 下降幅度低于Hp 阴性组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 颈动脉易损斑块相关危险因素回归分析

表4 幽门螺杆菌对3 组受试者瑞舒伐他汀降脂疗效比较（±s ）

表4 幽门螺杆菌对3 组受试者瑞舒伐他汀降脂疗效比较（±s ）

注：与Hp 阴性组比较，*P<0.05；与I 型Hp 组比较，#P<0.05

组别 n 基线LDL-C 水平（mmol/L） 治疗4周后 LDL-C水平（mmol/L） 治疗前后差值（mmol/L） t P Hp 阴性组 61 2.51±0.34 1.80±0.20 0.71±0.19 13.52 <0.001 I 型Hp 组 60 2.95±0.30* 2.38±0.23* 0.54±0.25* 11.57 <0.001Ⅱ型Hp 组 32 2.83±0.23* 2.21±0.22* 0.65.±0.27*# 8.72 <0.001 F 7.294 4.728 3.823 P 0.001 0.027 0.039

3 讨论

AS 是目前多种心脑血管常见病的病理基础，越来越多的研究支持Hp 感染与AS 疾病发生存在高度相关性。Sun 等[7]研究中，Hp 阳性患者相比，Hp 阴性患者10 年随访的冠心病风险事件比为1.13（95%CI：0.93～1.38）。刘静等[8]对372 例缺血性脑卒中患者和健康者对照研究，结果表明，Hp 感染可能是大动脉粥样硬化性脑卒中的危险因素。根据Hp 菌株是否表达CagA、VacA，将Hp 分为Ⅰ型感染和Ⅱ型感染，其中I 型菌株感染更易造成血管内皮损伤，加速AS 形成[9-10]。谢菲等[11]对95 例CAS 患者的研究，Hp 感染与CAS 易感性相关，CagA 抗体阳性者CAS发病风险增加。本研究结果表明，Hp 阳性受试者中稳定斑块及不稳定斑块检出率显著高于Hp 阴性受试者，差异有统计学意义（P<0.05）。Ⅰ型Hp 感染受试者中稳定斑块及不稳定斑块检出率显著高于Ⅱ型Hp 感染受试者，差异有统计学意义（P<0.05）。在校正年龄、TC、高血压、糖尿病等危险因素后Ⅰ型Hp 感染是CAS 斑块易损性的独立危险因素（OR=1.782，95%CI：1.093～2.203，P=0.012），与既往报道相符合，证实Hp 感染及类型与CAS 斑块易损性存在相关性。

相关研究表明，Hp 可能会激活炎症反应和干扰血脂代谢，进而参与AS 的发展进程[12-13]。Kim 等[14]的一项横断面研究发现，感染Hp 患者的TC 和LDL-C 水平较高，HDL-C 水平较低，多元Logistic回归分析显示，Hp 感染是血脂异常的独立危险因素。但不同类型Hp 感染对炎症因子及血脂水平方面的影响差异，目前研究不多。本研究结果显示，与非感染组和Ⅱ型Hp 感染相比，Ⅰ型Hp 组血清炎症因子TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平显著升高，脂质代谢更加紊乱（TC、LDL-C 升高，HDL-C 降低），本研究结果也与先前研究结果相一致[15-16]。究其原因，可能是：①VacA 除直接损伤细胞（细胞空泡化）外，刺激肥大细胞和单核细胞浸润，导致大量炎症因子产生，引起血管内皮损伤[17]；②CagA 阳性菌株增加内皮细胞的环氧合酶-1 及环氧合酶-2 的活性，CagA抗体与宿主组织交叉反应[18]。

瑞舒伐他汀通过特异性抑制胆固醇合成酶起到抗炎、调脂，降低LDL-C 为主，是目前预防和治疗心脑血管疾病的基石药物。刘玱梅等[19]在他汀类药物治疗CAS 的研究中发现，降脂治疗同时给予抗Hp 治疗患者的TC、TG、LDL-C、C 反应蛋白及颈动脉IMT 厚度均有明显下降，而HDL-C 显著增高。孙静等[20]研究中，常觃冠状动脉粥样硬化性心脏病二级预防联合抗Hp 感染治疗，更有效降低冠状动脉粥样硬化性心脏病事件发生率，提高患者生存率。本研究结果表明，Ⅰ型Hp 组LDL-C 下降幅度低于Ⅱ型 Hp 组和 Hp 阴性组，差异有统计学意义（P<0.05），Ⅱ型Hp 组LDL-C 下降幅度低于Hp阴性组，但差异无统计学意义（P>0.05），Hp 感染影响瑞舒伐他汀降低LDL-C 疗效，且Ⅰ型Hp 感染尤为明显。

综上所述，Hp 感染及毒力分型与CAS 斑块易损性存在相关性，影响他汀类药物效果，其中Ⅰ型 Hp感染影响更为明显。早期干预Hp 感染，可能会降低CAS 发生率，减少心脑血管事件，提高全民健康指数。本研究存在一定的局限性：本研究的纳入人群排除Hp 的强烈根除及推荐根除者，且观察时间短，后续研究需纳入Hp 根除的人群，延长随访时间。