精准放疗技术在膀胱癌中的研究进展

徐 希，阳 攀，张 骏，梁 鹏，张振声（通信作者），许传亮

（1中国人民解放军海军军医大学第一附属医院泌尿外科 上海 200433）

（2 31635部队保障部 广西 桂林 541000）

随着肿瘤放射治疗学的技术创新，多种晚期肿瘤的放疗方案进入临床实践[1]。目前，局部晚期膀胱癌患者行根治性膀胱切除术后5年总生存率仅为10%～40%，并且大约1/3的术后患者会出现局部复发或远处转移[2]。由于年龄和合并症，几乎50%的晚期膀胱癌患者无法选择根治性手术治疗。对于这类患者，经尿道膀胱肿瘤电切术联合放化疗的三模治疗已成为一种替代治疗方案，该方案的5年总生存率为40%～50%，患者生活质量明显高于手术患者[3]。辅助放疗是一种互补的辅助治疗，缩小新辅助放疗中的靶区范围，可减少正常组织器官的损伤，提高治疗的依从性，进而提高临床疗效[4]。

膀胱是一个相对可移动的目标，其体积在很大程度上受到器官填充和变形的影响，因此，精确和适量的膀胱癌放射治疗十分重要。虽然膀胱癌放射剂量的增加尚未发现能提高总生存率，但减少治疗量已被证明能降低毒性反应。随着在线自适应放疗和质子治疗的使用，精准的放疗技术显示出降低毒性和减少肠道辐射的潜力。本文将对影像引导放射治疗（image-guided radiotherapy,IGRT）、近距离放射治疗（brachytherapy, BT）、外束膀胱部分放射治疗（external beam partial bladder radiation therapy, EBPBRT）、低分割放射治疗（hypofractionated radiotherapy, HFRT）、在线适应性放射治疗（online adaptive radiotherapy, OART）、质子束疗法（proton beam therapy, PBT）等精准放疗技术在膀胱癌中的应用进行综述。

1 IGRT

通过锥束计算机断层扫描（cone beam computed tomography, CBCT）实现的IGRT，允许在放射治疗时对腹部肿瘤进行可视化操作，有助于确定腹部肿瘤的具体位置[5]。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）也可以实现IGRT，特别是使用多参数MRI，可以评估膀胱肌层的完整性，从而提高局部肿瘤分期的准确性[6]。IGRT的主要工作流程组件包括CT生成离线参考计划、获取密度信息、在治疗时获取在线图像，通过使用变形配准或人工智能算法从初始规划图像中描绘出需要放射治疗的目标体积和处于危险中的器官轮廓。IGRT对软组织的建模会有更好的膀胱靶点覆盖率，描绘出更小的肿瘤边缘，减少了对周围邻近组织器官的放射剂量[7]。有试验表明为了减少放射剂量，可以使用IGRT并植入膀胱基准标志物来限制对肿瘤的照射，而不是整个膀胱的[8]。IGRT通过减少对周围组织的放射剂量，提高了目标肿瘤的覆盖率。IGRT能够根据放疗当天膀胱肿瘤的解剖位置，使得输送到膀胱的放射剂量确定性增加，安全地减小计划放射的体积。

2 BT

BT，即近距离辐射肿瘤，欧洲一些国家将BT单独作为肌层浸润性膀胱癌的一种治疗方式。近年来，通过与泌尿外科医生合作，机器人辅助腹腔镜植入技术改善了BT在膀胱癌中的应用，改良后的BT疗效高，毒性有限，能够改善患者的生活质量[9]。研究证实，在同等生存率（BT后的10年疾病特异性生存率67%vs膀胱癌根治术后的65%）的基础上，在高度选择的孤立性膀胱癌患者中，BT保膀胱治疗被认为是根治性膀胱切除术的合理替代方案，保膀胱率超过80%[10]。BT保留膀胱手术的适应证包括：孤立性肿瘤，T1或T2，大小＜5 cm，能够接受全身麻醉。肿瘤的位置并不影响提供BT的决定，机器人辅助植入技术的引入使位于三角区的病变更容易达到，而位于输尿管口区的病变可以用BT导管植入，并结合输尿管再植术置入，利用图像引导技术进行BT可以更好地靶向较小膀胱部分区域，同时减少了不良反应，使用微创手术的近距离放射治疗导管的应用减少了围手术期不良事件的数量，提高了治疗质量，缩短了住院时间[11]。

3 EBPBRT

传统的放射治疗计划体积包括以整个膀胱作为临床目标体积（clinical target volume, CTV），并将1.5～2 cm的边缘纳入计划目标体积。EBPBRT是对部分膀胱进行放射治疗，其靶点描绘是至关重要的，借助膀胱镜和影像检查来确定肿瘤位置，使用植入的标志物来帮助实时跟踪膀胱肿瘤定位[12]。由于癌症的放射治疗技术持续更多地关注整个器官（如膀胱）的治疗，而较少关注原发性癌症的靶点定位，因此治疗所需的放射剂量的大小一直存在争议。一项随机试验将全膀胱放射治疗（whole bladder partial bladder radiotherapy, WBRT）作为对照组，与膀胱部分放射治疗（partial bladder radiotherapy,PBRT）进行比较，WBRT和PBRT的局部复发率无显著差异，有7%的PBRT患者在照射体积之外生长出新的肿瘤，但两者在急性泌尿生殖系统或胃肠道毒性上没有统计学的显著差异[13]。一项医疗机构的研究显示，在随访2年时的PBRT和WBRT的局部复发率无显著差异，但2年时总生存率分别为70%和48%，说明PBRT能明显延长患者的预期寿命[14]。

4 HFRT

自1999年以来，肌层浸润性膀胱癌患者的推荐辐射剂量为60～66 Gy，分为2个组分次辐射。有研究试图找出最佳的放疗剂量和分组方法，其中EBRT为低分割放射治疗，剂量为55 Gy，分20个部分辐射膀胱，通过图像引导进行放疗，被视为淋巴结阴性晚期膀胱癌患者的标准疗法[15]。Xiang等[16]认为与常规分割放射治疗（conventional fractionated radiation therapy, CFRT）相比，HFRT的临床应用明显不足，HFRT过去主要用于年老体弱的患者，在很大程度上未得到充分利用。针对HFRT的非随机试验研究显示，与使用CFRT治疗的历史对照组相比，两者在临床反应率、膀胱保存率和无进展生存率上相似。与CFRT相比，HFRT的优势是其对膀胱癌的敏感性较高，缩短总治疗时间，能更好地抑制肿瘤克隆增殖。Choudhury等[17]将HFRT与吉西他滨联合应用于晚期膀胱癌患者，报告了2年无进展生存率、3年癌症特异性生存率和3年总生存率分别为80%、82%和75%的结果，并且放疗毒性是可以接受的。

5 OART

临床研究表明，减少膀胱癌患者需要辐射的CTV可以降低周围器官的毒性，而增加CTV的边界会导致对大量正常组织的照射。整个膀胱外壁的轮廓被确定为CTV，男性患者的下边界延伸至前列腺尿道1.5 cm处，女性患者的下边缘延伸至尿道1 cm处。为了在不增加毒性的情况下增加剂量，必须准确定义肿瘤区域，而OART在照射量和目标覆盖率方面具有优势，能准确描绘出肿瘤的边界。Foroudi等[7]研究发现在放疗过程中，与简单使用皮肤标记的设置相比，基于骨骼解剖的定位并不能提高治疗质量，而OART支持在图像引导下进行与软组织匹配的放疗，具有优越的靶点覆盖率，可以缩小靶向器官的运动边缘，确保更好的目标体积覆盖以及更好的健康组织保留。Åström等[18]发现与非适应性放疗相比，OART在CBCT引导性下，对膀胱癌的放疗计划进行重新优化，实现了所有肿瘤部分的全目标覆盖，并且治疗量和剂量大幅减少，降低了胃肠道毒性。

6 PBT

膀胱癌的放射治疗，包括使用X射线或质子束将一定量的放射剂量输送到膀胱或整个盆腔。PBT是一种使用加速质子消融病变的治疗方法，质子束基于入射能量进入特定深度后发射能量，然后迅速衰减，与X射线相比，射出剂量少，但能量更高。PBT治疗基层浸润性膀胱癌的5年累计总生存率和无进展生存率分别为82%和77%[19]。PBT可以向膀胱肿瘤提供更高的放射剂量，而不会增加对附近器官如小肠和结肠的剂量，并且可以在体内特定深度停止，以在治疗过程中向目标施加最大辐射剂量。Gofrit等[20]发现高剂量PBT是控制膀胱肿瘤的合理方法，与其他研究中的标准剂量（60～70 Gy）相比，PBT给予更高的照射剂量（大于77.7 Gy）有助于提高晚期膀胱癌的临床缓解率。

综上所述，技术进步促进了膀胱癌患者特异性放射治疗的发展，包括影像引导放射治疗、外束膀胱部分放射治疗、近距离放射治疗、低分割放射治疗、质子束疗法、在线适应性放射治疗等新型放疗技术层出不穷。其中最具变革意义的是将膀胱肿瘤体积成像集成到工作流程中，使用CT和MRI来可视化肿瘤。肿瘤科和放疗科医师能够在线确定肿瘤部分的真实解剖结构，使膀胱放疗计划增加了确定性和稳定性，使得计划靶体积边界的减小成为可能。随着放射治疗个体化研究的不断深入，更加科学有效地保留膀胱的治疗方式将逐步优化，为晚期膀胱癌患者带来新的希望。