2003—2022年我国结直肠癌研究的文献计量分析

蔡招聘, 管观文, 陈佑甲, 金志刚

(浙江师范大学 生命科学学院,浙江 金华 321004)

据“Bentham Science”统计显示,2021年结直肠癌(colorectal cancer)是全球第三大常见癌症,也是死亡率排名第二的癌症[1].随着我国人民生活质量的提高和饮食结构的变化,尤其是西方饮食的融入,国内结直肠癌患者逐年增多.结直肠癌是结肠癌和直肠癌的总称,临床上简称为“大肠癌”,具有高发病率和高死亡率的特点[2].由于结直肠癌患者的早期症状不典型,容易被诊断为普通的肠道疾病,直至病情严重后才被诊断为结直肠癌,错过了最佳治疗时间,导致后期治疗阶段死亡率高、预后差[3].在临床上结直肠癌常见的症状包括：排便习惯改变、直肠出血引起的便血、缺铁性贫血;腹痛、消瘦和食欲不振;疾病后期结直肠癌易转移,最常见部位是肝、淋巴结、肺和腹膜[4].近几年的临床统计发现,结直肠癌发病率随着年龄的增长而升高,近1/3的患者是75岁以上的老年人[5],但需注意的是,50岁以下的早发性结直肠癌患者不断增加,呈现逐渐年轻化的趋势[6].结直肠癌的主要患病因素包括：饮食的西化,通常涉及大量红肉和加工肉类、高果糖玉米糖浆和不健康的烹饪方法;食用抗生素、合成食用色素、味精、二氧化钛等添加剂;生活中缺乏锻炼和久坐不动的行为等[7].目前,结直肠癌治疗已成为当前癌症研究的重点方向之一,了解其研究进展、当前热点和未来发展趋势可以为研究人员提供新方向.

Citespace是著名信息可视化专家陈超美教授使用Java开发的分析软件,其显著优势在于能够以可视化语言显示大量文本信息[8],并以知识图谱的形式展现该领域的研究演变和趋势,方便对领域的发展进行直观的分析,减少研究工作量,是信息可视化分析中具有独特影响力的分析软件[9].本文通过Citespace软件对中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)数据库中结直肠癌相关学术论文进行文献计量分析,从多元、分时和动态的视角展现国内结直肠癌领域在一定时期内的发展趋势和未来的发展方向.

1 数据来源和分析方法

1.1 数据来源

本研究的数据来源于CNKI,使用高级检索学术论文进行数据采集,设置主题或关键词为“结直肠癌”“结肠直肠癌”“结肠癌”“直肠癌”“大肠癌”,时间选取近20年(期刊发表时间为2003—2022年),在文献分类目录中检索“医药卫生科技”目录下的“基础医学”“临床医学”“肿瘤学”和“生物医学工程”,以及“基础科学”目录下的“生物学”研究方向的全部学术期刊,共检索出75 549篇学术论文,其中只包括相关论文和综述,不含会议论文、报纸、专利、图书、政府文件等.以refworks格式导出文献的出版年份、主题、关键词、作者、研究机构等信息,利用Citespace中的数据处理工具,数据库类别选择CNKI,对检索的结果进行筛选,未检测到重复文献.

1.2 分析方法

本次计量分析使用可视化分析软件Citespace(5.6.R4)处理检索出的数据,并进行计量分析.通过机构分析、作者分析、关键词分析、时间轴聚类分析和突现词检测分析,对国内结直肠癌的研究热点和未来研究趋势进行阐述和预测.

Citespace的设置参数为：时间跨度(time span)=2003—2022,时间切片(years per slice)=1,主题词来源(term source)=作者关键词(author keywords)+关联关键词(keywords plus)+标题(title)+摘要(abstract),节点类型(node types)分别选择作者(author)、关键词(keyword)和机构(institution),选择标准(selection criteria)=top 20,网络连线强度选择cosine,按照各类指标绘制可视化图谱和各统计表.

2 结 果

2.1 年发文量情况

借助CNKI的数据统计,绘制2003—2022年结直肠癌相关发文量的统计图(见图1).折线图显示,结直肠癌相关研究的发文量总体呈现逐年上涨趋势,表明我国结直肠癌疾病的研究热度不断上升,在2019年达到顶峰,之后可能由于新型冠状病毒席卷全球,各医疗卫生行业受到冲击,医疗卫生研究逐渐向新型冠状病毒倾斜,导致结直肠癌发文量逐年下降.

图1 2003—2022年中国结直肠癌发文量统计

2.2 发文机构分析

在Citespace的节点类型中选择institution进行发文机构的可视化分析,阈值设置为27,绘制各机构可视化分析图谱(见图2),以及发文量最多的前20名机构(见表1).根据图中的数据可知,共有节点461个,关系线102条,密度为0.001 0.根据发文量的不同,节点会呈现不同的大小,发文量越多则节点越大,图中的关系线可以反映不同研究机构之间的合作程度,线条越多则和其他机构之间的联系越紧密.表1显示,发文量最多的机构是四川大学华西临床医学院,其被国家卫生健康委员会公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院,是中国西部疑难危急重症诊疗的国家级中心单位.该机构借助其作为肿瘤重点医院的优势,收集了较多病人的组织样本,从而深入研究结直肠癌的病理机制.其余的机构也以高校的附属医院居多,可能原因是,医院获取结直肠癌患者的数据和样本较容易,再结合高校的实验仪器设备进行实验探究,从而达到较高的发文量.但是图2中机构之间的关系线较少,各个机构的合作较分散,以散点为主.按地理位置分析,机构集中在西南和华南地区,在西南地区的机构之间的合作相对其他地区机构的合作更密切,其他地区的研究机构之间的合作交流仍有较大的提升空间.

图2 结直肠癌相关研究发文机构关系图谱

表1 结直肠癌研究发文量最多的20个机构

图3 结直肠癌研究领域作者合作关系图

2.3 发文作者分析

发文作者的数据分析和发文机构分析操作相同,选择author进行分析,阈值为21,得出可视化分析结果(见图3和表2).从图3的统计数据可以得出,节点406个,关系线529条,密度为0.006 4.发文作者出现团队合作的情况,分别以李立和王锡山为主的团队联系较密切,并且发文量也较多,而其他作者之间合作仍较少,大多数作者以独立发文为主,发文作者之间知识共享和学术交流性不强.根据作者发文量的统计表(见表2),发文量较多的作者依次是李立、汪晓东、王锡山等.李立教授是机构分析排名第一的四川大学华西临床医学院的肠道外科主任医师,主要参与结肠、直肠和肛门疾病的诊治,开展了一系列改良的微创手术,率先实施了结直肠外科治疗技术并制定微创程序化操作流程,推动了结直肠癌临床治疗技术的快速发展.

表2 结直肠癌研究发文量最多的20个作者

2.4 研究热点分析

研究热点要从关键词的文献计量学角度进行分析,一定时期内出现的高频关键词可以表示该时间段的研究热点.将节点类型设定为keyword后进行关键词分析.去除词义相近的关键词,分析得到关键词图谱(见图4),以及频次前20的关键词表(见表3).为了更简洁地显示领域内具有代表性的关键词,先对关键词进行聚类分析,再进行关键词的时间轴分析(见图5),时间轴图谱是分析该领域在不同时间段的研究热点,以及热点的起始时间和结束时间,揭示各个研究方向与时间的关系.聚类排序是#0发病率、#1结直肠癌、#2腹腔镜和#3奥沙利铂(oxalipla-tin),数字越小聚类中包含的关键词越多.数据显示聚类平均轮廓值S(mean silhouette)=0.597,聚类模板值Q(modularity)=0.375 1,按照聚类分析标准,S>0.5聚类合理并符合实际,Q>0.3聚类结构显著.

图4 结直肠癌研究领域关键词图谱

根据聚类分析可知,“发病率”是含关键词最多的聚类.临床统计发现,男性的结直肠癌发病率比女性高30%,早发性结直肠癌占全部癌症诊断的10%,在未来有可能增加到12%[10].结直肠癌患者随病情的恶化,症状会发展到全身,周边器官开始衰竭受损,最终导致患者死亡,早发现、早诊断和早治疗是降低患者死亡率最有效的途径.目前,粪便中肿瘤标志物检测是结直肠癌早期筛查的主要方式,操作方便且不会对患者产生负面影响[11].在时间轴图谱(见图5)的2022年时间节点处出现“肠道菌群”,是目前研究热点之一.肠道菌群由大量微生物组成,被认为是人类健康和疾病中“被遗忘的器官”.越来越多的证据表明,肠道菌群的生理失调与结直肠癌密切相关[12],结直肠癌患者的粪便中可以检测到微生物组的改变,表明肠道微生物可以作为筛查的标志物.许多研究已经证明了微生物标志物与结直肠癌之间的关联,其中,结直肠癌患者出现的肝转移也和肠道微生物有关,但迄今为止,还没有通用的微生物标志物用于检测结直肠癌[13].“结直肠癌”聚类中主要以肿瘤的增殖和转移这类关键词为主.肝是结直肠癌转移的主要器官,癌细胞通过淋巴结进入血管循环系统,再以各种黏附机制与白细胞和血小板相互结合,从而转移到其他器官[14].2018年时间节点处出现“长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)”,长链非编码RNA有200多个核苷酸,因为缺少开放阅读框,所以无法编码蛋白质,在肿瘤的增殖、凋亡、迁移和侵袭中可以作为关键的调节因子.在结直肠癌患者血液中可以检测到lncRNA 结直肠肿瘤差异表达基因-h(colorectalneoplasiadifferentiallyexpressed-h,CRNDE-h)和lncRNA丝氨酸肽酶抑制剂kunitz 1型反义RNA1(serinepeptidaseinhibitorkunitz1antisenseRNA1,SPINTl-AS1),提示以上非编码RNA可以作为结直肠癌诊断和预后的生物标志物[15].这些长链非编码RNA在结直肠癌中表达上调,并且通过充当miRNA结合RNA,在转录后层面发挥促癌作用[16].

表3 结直肠癌研究领域最多的20个关键词

图5 结直肠癌关键词时间轴聚类图谱

“腹腔镜”聚类中的关键词主要与开腹手术和护理等相关.腹腔镜手术是结直肠癌后期的治疗手段之一,对于晚期结直肠癌患者的治疗来看,根治性手术是目前的首选方法,包括开腹直肠癌根治手术和腹腔镜直肠癌根治手术,根据时间轴图谱可以看到这些根治手术在2003年就已经普及,其中,传统直肠癌根治手术属于开腹手术,其治疗效果好,但手术创伤面积大、并发症多、患者术后康复较慢.腹腔镜直肠癌根治手术目前已成为广泛使用的微创手术,具有创伤小、术中出血量少和患者术后恢复快的优点,有效弥补了传统开腹手术的不足[17].患病后期结直肠癌转移到肝脏后,腹腔镜脏器联合切除术可以有效切除癌变的肝脏,为结直肠癌患者提供了治愈的可能[18].近几年,3D腹腔镜技术在结直肠癌腹部外科手术中普遍使用,切除其他肿瘤也有良好的治疗效果.手术仅能切除肿瘤,肿瘤对机体的损伤需要依靠其他治疗方式.时间轴显示,2008年后,结直肠癌治疗的研究重点已经从手术治疗转移到临床关怀.在2017年节点处出现关键词“加速康复外科”,加速康复外科指在围术期采取一系列优化措施减少患者的应激和减低并发症概率,以缩短患者术后康复时间,并已广泛应用于多种外科手术中[19].加速康复外科分为3个阶段：1)术前对患者开展针对性的健康宣传教育,减轻患者的焦虑和恐惧,缩短禁食时间,避免发生脱水,帮助患者储存机体主要的能量和物资;2)术中加强体温管理和各生理指标的监测,降低并发症的概率;3)术后按时拔出辅助导管和补充营养液,鼓励患者下床活动,指导恢复口服饮食[20].

“奥沙利铂”聚类中出现了“化疗”“亚叶酸钙(calcium folinate)”“卡培他滨(capecitabine)”“氟尿嘧啶(fluorouracil)”等关键词.近几十年来,化疗一直是延长患者寿命的主要治疗方式,其中,卡培他滨和亚叶酸钙是抑制结直肠癌转移的主要化疗药物,这些药物是DNA损伤诱导剂,在治疗的同时,患者自身的正常细胞也会受到伤害,比如卡培他滨本身没有细胞毒性,但是在肿瘤部位可以转化为具有毒性的氟尿嘧啶.长期使用化疗药物,在患者体内易形成耐药性,影响药物的长期疗效.因此,在治疗后期须采用多样化治疗方式,其中靶向性治疗可以最大程度减少副作用,贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)和康奈非尼(encorafenib)都是常用的靶向治疗药物[21].近几年,在临床上出现一种新型叶酸盐类似物雷替曲塞,是胸苷酸合成酶特异性水溶性抑制剂[22],其主要作用机制是阻断肿瘤细胞DNA复制.DNA复制需要胸苷酸合酶来合成胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸(TTP),而雷替曲塞其能够抑制胸苷酸合酶活性.与5-氟尿嘧啶相比,雷替曲赛可有效增强对胸腺嘧啶合成酶的抑制能力,有更强的抗肿瘤作用.有研究指出,雷替曲塞作为特异性的胸苷酸合成酶抑制剂,其可作为增敏剂使用,与5-氟尿嘧啶相比,协同用于肿瘤治疗的效果更好.雷替曲赛能够通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统,将其代谢为多谷氨酸类化合物,在患者体内停留的时间加长并保持稳定的药效浓度,从而控制住病情.雷替曲赛可发挥与5-氟尿嘧啶相似的治疗效果,且其不良反应发生率低于5-氟尿嘧啶,可以用于治疗不适合5-氟尿嘧啶的晚期结直肠癌患者[23].

3 结直肠癌研究趋势分析

对研究前沿的探索有助于预测未来的研究趋势,为研究人员提供新的研究问题和方向.通过Citespace进行突现词分析,除去相同词义的突现词后选取突现强度前30个突现词,根据突现词的出现时间进行排序,得到结直肠癌相关领域突现词表(见表4).表中“+”代表关键词在此年份为突现词,“-”代表非突现词.

表4 结直肠癌30个突现词

根据突现词图谱的数据,近20年我国的结直肠癌研究可以分为三大阶段：第1阶段为2003—2006年,该阶段处于结直肠癌的临床患病现象分析和药物的初步治疗,临床症状发现结直肠癌患者在后期会出现肝肿瘤和淋巴结转移,患病人群主要是老年人.研究发现,结直肠癌主要转移到肝脏,这是由原发性结直肠癌的细菌传播引起的,肿瘤驻留大肠杆菌进而破坏肠道血管屏障,肠道血管屏障损伤后,细菌会穿过肠道血管播散到肝脏,促进癌细胞的转移[24].第2阶段持续时间为2007—2013年,该阶段处于结直肠癌的药物研究和临床试验阶段,本阶段的突现词是护理、治疗、卡培他滨和外科治疗等.治疗方法已经从临床的广谱治疗转为针对性治疗,经典抗肿瘤药物卡培他滨在治疗时搭配上临床护理,患者的生存率得到了提高.第3阶段为2014—2022年,临床手术治疗成为这一阶段的研究热点,包括结直肠癌根治术、腹腔镜手术、开腹手术等.

随着医疗水平的提高,国内对结直肠癌的研究重点已经向初期诊断、预防和护理等方面转移,前期结直肠癌的监控将成为研究热点趋势之一,同时对晚期结直肠癌的治疗研究投入会增加,热度将持续上升.“Meta分析”突现词强度高,Meta分析是用于比较同一科学问题的不同研究结果的一种统计学方法,比较结果的可信度取决于选取的文献质量.Meta分析发现,腹腔镜手术相比于开腹手术,手术时间延长,肿瘤直径和淋巴结检出数量没有差异,而且出血量少,术后出现并发症切口感染率和围术期病死率明显降低[25].Meta分析特有的分析方式可以对临床试验结果进行整合,提取出可信度高的实验结论,将成为研究人员分析实验结论的辅助工具之一.“生活质量”这个突现词持续到2022年.随着癌症检测和医疗水平的进步,患者的寿命得到延长,但是结直肠癌治愈后会对幸存者的生活质量和心理健康造成重大影响,临床统计发现,患者经过造口手术后并发症发生率约为21%～70%,严重影响患者的生活质量[26],导致幸存者存在更高水平的焦虑和抑郁[27],解决预后人群的心理健康问题也将是未来的研究趋势之一.

4 讨 论

对近20年结直肠癌相关的文献计量分析表明,自21世纪初开始,该领域的发文量逐年递增,侧面反映出国内结直肠癌的患病率增高,因此,其发病机制和治疗方法备受关注,研究热度也在不断增加.结直肠癌研究的发文作者排名首位的李立教授最高发文量达到了142篇,和其他作者联系密切,但大多数作者以独立的形式发表.发文机构主要以大学的附属医院为主,机构之间的互通程度和发文作者之间的联系相似,以独立机构发文为主.结直肠癌的研究从以往的临床现象分析逐渐过渡到癌症前期的预防和筛查,再到癌症后期临床治疗的不断成熟,这是医疗卫生领域取得的极大突破.

目前国内已经建立结直肠癌的预防和治疗流程,但结直肠癌的发病率和死亡率却在不断上升,并呈现年轻化趋势.对于晚期的癌症患者目前仍没有完全治愈的临床手段,因此,结直肠癌的研究重心将转移到前期定期筛查、新的药物开发和靶向治疗等方向.就结直肠癌患病的因素而言,大部分是由于患者不健康的生活习惯,通过加大对结直肠癌的科普宣传力度并结合定期筛查是预防结直肠癌的有效措施.目前常用的粪便肿瘤标志物检测是判断结直肠癌的主要手段,但其只能在前期检测中发挥重要作用,对后期患者的身体检查帮助较少.近年来,肠道微生物在结直肠癌中的作用逐渐被证实,相比于肿瘤标志物,肠道微生物标志物所反映的患病情况更为丰富,不仅可以检测是否患病,还能在患病后检测肿瘤转移程度,并解释化疗药物出现耐药性的原因,提供治疗靶点进行微生物靶向性治疗,比起传统的化疗有更大的发展空间.最新的研究发现,具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)可以被招募到肿瘤细胞中,转化成致病细菌,并且致使细胞产生耐药性[28],为肿瘤细胞建立免疫的微环境,促进肿瘤细胞的增殖和转移.所以,具核梭杆菌有望作为结直肠癌诊断的微生物标志物,成为关键的治疗靶点之一[29].

与健康相关的生活质量是癌症患者预后加快恢复的必要因素[30],遵循健康的饮食并保持心理健康有助于患者适应新的生活方式,并降低焦虑和抑郁的概率[31].但是患者在目前规划的高质量生活中,只在初期有降低抑郁和焦虑水平的效果,而后期却没有改善,其具体原因尚不清楚,这会给患者带来新的健康问题.手术治疗对患者来说必不可少,但预后治疗也尤为重要,患者的生活质量和心理健康问题亟待解决.加速康复外科的出现,缓解了这方面的临床需求,研究表明,其措施有效改善了患者的焦虑和抑郁水平,缩短了术后的康复时间.加速康复外科的进一步普及和发展,有望让更多结直肠癌患者受益.