2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测模型的构建

刘敏丽，边红艳

（延安大学医学院，陕西 延安 716000）

认知功能障碍指与学习、记忆以及思维判断有关的大脑功能出现异常，从而引起严重的学习、记忆障碍的病理过程。在我国，60 岁以上人群痴呆症患病率为6.0%（1 507 万）；轻度认知功能障碍患病率为15.5%（3 877 万）[1]。以往研究发现，高血压、糖尿病和脑血管疾病是认知功能障碍的危险因素[2]。在对2型糖尿病患者的研究中发现，β 淀粉样蛋白聚集及Tau 蛋白异常磷酸化，会导致神经元变性死亡；而中枢神经系统与淋巴系统功能障碍、大脑微环境发生改变以及一些其他改变均会造成患者认知功能障碍[3]。糖尿病患者发生认知功能障碍的比例是非糖尿病患者的1.5～2.0 倍，糖尿病与记忆力、语言和执行能力下降显著相关[4]。有学者对2型糖尿病患者发生认知功能障碍的风险进行了相关研究，但很少利用风险预测模型进行评估。因此，本研究拟从风险预测模型方面进行分析研究，以期为临床提供2型糖尿病患者伴发认知功能障碍的理论和临床依据，从而有效预防2型糖尿病患者认知功能障碍的发生。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究采用分析性研究设计，利用便利抽样法，选取2022年6—12月在延安大学附属医院本部内分泌科和东关分院综合内科收治的133 例2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降），伴随随机血糖≥11.1 mmol·L-1或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol·L-1或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 小时血糖≥11.1 mmol·L-1或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。（2）知情同意并自愿参加本研究。排除标准：（1）变性病：阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆。（2）血管性疾病：梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性白质脑病、脑出血。（3）颅脑外伤。（4）感染相关疾病：多发性硬化性痴呆、人类免疫缺陷病毒病（HIV）、克- 雅病性痴呆、特异或非特异性感染所致痴呆、梅毒感染、进行性多灶性白质脑病。（5）先天性智力障碍。（6）脑血管疾病、精神疾病、颅内肿瘤等。（7）恶性肿瘤。（8）视力、听力及肢体功能障碍。（9）长期服用影响认知功能的药物。（10）乙醇成瘾、药物滥用。（11）影响认知功能的遗传性疾病，如家族性阿尔茨海默病、遗传性多发脑梗死性痴呆。（12）受教育时间＜6年。

1.2 研究内容与工具

1.2.1 一般资料（1）社会人口学资料：年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、吸烟史、饮酒史、受教育时间、婚姻状况、家庭月收入等。（2）疾病相关资料：空腹血糖、糖尿病病程、并发症等。（3）实验室检查结果：糖化血红蛋白；血脂：血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等；肝功能：总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、碱性磷酸酶（ALP）等；肾功能：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素（Cys-C）、β2 微球蛋白（β2-MG）等；电解质：二氧化碳（CO2）、氯（CI）、葡萄糖（GLU）等；炎症指标：C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原（FIB）。

1.2.2 简明精神状态检查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE） 该量表由Folstein 等[5]于1975年编制，是临床常用的神经心理学检查工具，对认知功能下降和痴呆的诊断有重要意义。量表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力和语言能力几个维度，共30 个问题，每个问题回答正确得1分，回答错误或不回答得0 分，平均耗时5～10 分钟。满分30分，正常：27～30 分；轻度认知功能障碍：21～＜27 分；中度认知功能障碍：10～＜21 分；重度认知功能障碍：＜10 分。量表的Cronbachs's α 系数为0.890，重测信度为0.80～0.99，评估者之间的信度为0.95～1.00[6]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用频数、构成比描述，组间比较采用χ2检验。将单因素分析P＜0.05 的变量纳入Logistic 回归分析，确定2型糖尿病患者认知功能障碍的独立危险因素并构建模型。采用Hosmer-Lemeshow检验判断所得模型的拟合度。采用受试者工作特征（ROC）曲线、ROC 曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、约登指数等评价模型的预测效果。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2型糖尿病患者认知功能障碍的单因素分析

患者平均年龄（59.59±9.11）岁；男80 例（60.1%），女53 例（39.9%）；认知功能障碍发生率为52.6%（70/133）。利用MMSE分为非认知功能障碍组和认知功能障碍组。单因素分析结果显示，两组BMI、吸烟史、运动习惯、并发症、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cys-C 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；年龄、性别、饮酒史、家庭月收入、阅读习惯、受教育时间、糖尿病病程、HbA1c、GLU、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG 比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2型糖尿病患者认知功能障碍的单因素分析Table 1 Single factor analysis of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.2 连续变量ROC 曲线分析

年龄、受教育时间、糖尿病病程、HbA1c、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG、GLU 的AUC 分别为0.615、0.725、0.614、0.717、0.757、0.623、0.673、0.602、0.605、0.601，最佳截断值见表2。

表2 连续变量ROC 曲线分析结果Table 2 Analysis results of continuous variable ROC curve

2.3 2型糖尿病患者认知功能障碍影响因素的二元Logistic 回归分析

以是否发生认知功能障碍为因变量（0=否，1=是），将单因素分析中有统计学意义的连续变量根据表2 中的最佳截断值转化为二分类变量。年龄≤58.5 岁=0，＞58.5 岁=1；女性=0，男性=1；不饮酒=0，饮酒=1；受教育时间≤10.5年=0，＞10.5年=1；家庭月收入≤3 000 元=0，＞3 000 元=1；有阅读习惯=0，无阅读习惯=1；糖尿病病程≤13.5年=0，＞13.5年=1；HbA1c≤8.25%=0，＞8.25%=1；FIB≤2.65 g·L-1=0，＞2.65 g·L-1=1；ALB≤40.65 g·L-1=0，＞40.65 g·L-1=1；A/G≤1.48=0，＞1.48=1；ALP≤65.00 U·L-1=0，＞65.00 U·L-1=1；β2-MG≤2.06 mg·L-1=0，＞2.06 mg·L-1=1；GLU≤6.60 mmol·L-1=0，＞6.60 mmol·L-1=1。二元Logistic 回归分析结果显示，糖尿病病程（＞13.5年）、纤维蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者认知功能障碍的危险因素，受教育时间（＞10.5年）是2型糖尿病患者认知功能障碍的保护因素（P＜0.05），见表3。获得Logistic 回归方程：Y=-2.149-1.214×受教育时间+1.145×糖尿病病程+1.633×纤维蛋白原。

表3 2型糖尿病患者认知功能障碍影响因素的二元Logistic 回归分析Table 3 Binary logistic regression analysis of influencing factors of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.4 ROC 曲线对2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测模型预测效果的分析

经Hosmer-Lemeshow 检验，χ2=3.846，P=0.698。表明该模型预测2型糖尿病患者认知功能障碍的概率与实际发生概率比较差异无统计学意义，拟合度较好；比较曲线下面积，ROC 曲线下面积（AUC）为0.853（95%CI：0.788～0.919），说明模型预测的真实度较好。此ROC 曲线的灵敏度为65.7%，特异度为88.9%，最大约登指数为0.546（见图1）。

图1 2型糖尿病患者认知功能障碍ROC 曲线Figure 1 ROC curve of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

3 讨论

3.1 患者认知功能障碍患病率较高

研究结果显示，本次研究对象认知功能障碍患病率较高，为52.6%，高于全球2型糖尿病患者轻度认知功能障碍综合患病率（45%）[7]，分析原因可能为：（1）本次研究中认知功能障碍组包括轻、中度认知功能障碍患者，因此患病率高于You[7]的结论。（2）研究对象中大多数人是由于血糖控制不佳而入院治疗，糖化血红蛋白为[8.40（7.05，10.00）]%，明显高于正常值。有研究显示，与血糖正常的2型糖尿病患者相比，糖化血红蛋白≥7.5%的患者发生认知功能障碍的风险增加了一倍（HR=2.01，95%CI：1.13～3.58）[8]。Maan 认为糖化血红蛋白升高是2型糖尿病患者认知功能障碍的危险因素[9]。本研究中，认知功能障碍组糖化血红蛋白水平高于非认知功能障碍组（P＜0.05），但Logistic 回归分析显示二者差异无统计学意义（P＞0.05），可能是由于混杂因素的影响。

3.2 2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测模型的预测效果较好

该模型经Hosmer-Lemeshow 检验，χ2=3.846，P=0.698，表明其预测2型糖尿病患者认知功能障碍的概率与实际发生概率比较差异无统计学意义，拟合度较好。AUC＞0.7 表示模型的预测能力较强[10]，2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测模型的AUC=0.853，最大约登指数为0.546，表明其预测2型糖尿病患者认知功能障碍的能力较强。该模型灵敏度为65.7%，表明在判断2型糖尿病患者是否存在认知功能障碍时，有一定的漏诊率，提示医务人员，该模型判定结果仅能作为参考，还需结合患者主诉以及客观检查手段做出诊断，以提高诊断准确率，降低漏诊率。该模型的特异度为88.9%，表明预测患者认知功能障碍的误诊率较低。由于本研究样本量有限，并且没有收集多中心数据进行外部验证，可能存在偏倚。所以，未来还需大样本、多中心的研究对此模型进行外部验证，并加以完善。

3.3 2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测影响因素分析

3.3.1 受教育时间是2型糖尿病患者认知功能障碍的保护因素研究结果显示，受教育时间是2型糖尿病患者认知功能障碍的保护因素，与受教育时间≤10.5年的患者相比，受教育时间＞10.5年的患者发生认知功能障碍的风险降低。原因可能是，从事知识型工作和受教育水平较高的人群大脑皮层中突触密度较高，大脑的储存能力较强，痴呆症状会延迟4～5年出现[11]。一项纳入1 023 名参与者的横断面研究指出，与没有受过教育的参与者相比，受过正规教育的参与者有更强的认知功能、较低的痴呆风险[12]。李红典等[13-14]认为较高的受教育水平是2型糖尿病患者认知功能障碍的保护因素，与本研究结果一致。本研究还发现，受教育时间＞10.5年可以降低患者发生认知功能障碍的风险。因此，临床工作中应关注受教育时间≤10.5年的患者，定期对其进行认知功能评估，了解其认知功能情况。

3.3.2 糖尿病病程是2型糖尿病患者认知功能障碍的危险因素本研究结果显示，糖尿病病程＞13.5年的患者发生认知功能障碍的风险是病程≤13.5年患者的3.141 倍。可能与外周胰岛素作用受损导致高血糖，而高血糖引起血管损伤、葡萄糖神经毒性和晚期糖基化末端产物积累导致痴呆风险增加有关[15]。一项中位随访31.7年的纵向队列研究表明，糖尿病发病年龄越小，患者后期发生痴呆的风险越高[15]。有研究者指出，与糖尿病病程＜5年的患者相比，病程＞20年的患者更容易出现脑萎缩和脑血管损伤，进而影响认知功能[16]。Tang 等[17]认为，糖尿病持续时间较长会增加认知功能障碍风险，与本研究结果一致。本研究发现，与糖尿病病程≤13.5年的患者相比，病程＞13.5年的患者发生认知功能障碍的风险增加。因此，在临床工作中，当糖尿病患者的病程＞13.5年时，应引起注意，及早了解其认知功能损害情况并进行干预。

3.3.3 纤维蛋白原水平是2型糖尿病患者发生认知功能障碍的危险因素 本研究结果显示，纤维蛋白原＞2.65 g·L-1的患者发生认知功能障碍的风险是纤维蛋白原水平≤2.65 g·L-1患者的5.118 倍。纤维蛋白原是一种血浆蛋白，反映机体炎症状态，在炎症反应中起重要作用。纤维蛋白原通过受损的血脑屏障外渗，沉积在中枢神经系统，改变了血管和中枢神经系统之间的稳态，引起神经炎症与神经退行性病变[18]。一项纳入1 066 名老年2型糖尿病患者的前瞻性队列研究表明，较高的纤维蛋白原水平与随后的认知能力下降有关，主要体现在处理速度方面[19]。Zhuang 等[20]认为，高纤维蛋白原水平是糖尿病周围神经病变患者两年内发生轻度认知功能障碍的独立危险因素，并且可以作为患者轻度认知功能障碍风险的预测指标（AUC=0.764，P＜0.001）。Pyun 等[18]认为，高血浆纤维蛋白原水平与轻度认知功能障碍患者注意力下降有关，这也与本研究结果相符。本研究还发现，当纤维蛋白原＞2.65 g·L-1时，患者出现认知功能障碍的风险增加。本研究为横断面研究，仅能发现纤维蛋白原＞2.65 g·L-1是患者发生认知功能障碍的危险因素，不能进行疾病的因果判断。但仍应提醒2型糖尿病患者定期检测纤维蛋白原水平，早期发现和预防认知功能障碍。

4 结语

本研究发现，糖尿病病程（＞13.5年）,纤维蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者认知功能障碍的危险因素，受教育时间（＞10.5年）是2型糖尿病患者认知功能障碍的保护因素，同时构建了2型糖尿病患者认知功能障碍风险预测模型。该模型具有良好的预测效能，希望可以为临床医务人员提供方便、可信的早期筛查2型糖尿病患者认知功能障碍的评估工具。