外周血炎症指标在精神分裂症中的临床意义分析

李史英 蒋艳婷 李晞 王健

[摘要] 目的 探討中性粒细胞与白蛋白比值（neutrophil to albumin ratio，NAR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）及全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）在精神分裂症中的临床意义。方法 选取2019年1月至2021年6月南宁市社会福利医院收治的215例精神分裂症患者纳入精神分裂症组，选取同期于该院健康体检者113人纳入对照组。比较两组研究对象的NAR、NLR、MLR、PLR、SII，并分析其与精神分裂症临床症状评分的相关性及服用抗精神病药物后的变化。结果 精神分裂症组患者的NAR、NLR、PLR、MLR、SII水平均显著高于对照组（P<0.05）。Spearman相关性分析结果显示，NAR、NLR、SII与阳性症状评定量表评分均呈负相关（P<0.05）。精神分裂症组患者抗精神病药物治疗后，各炎症指标均有所下降，但NAR、MLR仍显著高于对照组（P<0.05）。结论 精神分裂症存在免疫炎症激活状态，抗精神病药物治疗后NAR、MLR水平下降不明显，可能与精神分裂症症状的持续存在有一定关系。

[关键词] 精神分裂症；中性粒细胞与白蛋白比值；单核细胞与淋巴细胞比值；全身免疫炎症指数

[中图分类号] R749.3    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.013

Clinical significance analysis of peripheral blood inflammation indexes in schizophrenia

LI Shiying， JIANG Yanting， LI Xi， WANG Jian

Department of Clinical Laboratory， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of neutrophil to albumin ratio （NAR）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， monocyte to lymphocyte ratio （MLR）， platelet to lymphocyte ratio （PLR） and systemic immune-inflammation index （SII） in schizophrenia. Methods A total of 215 patients with schizophrenia admitted to Nanning Social Welfare Hospital from January 2019 to June 2021 were included in schizophrenia group， and 113 healthy people who underwent physical examination in hospital during the same period were included in control group. NAR， NLR， MLR， PLR， SII of two groups were compared， and the correlation between them and the clinical symptom score of schizophrenia and changes after taking antipsychotic drugs were analyzed. Results The levels of NAR， NLR， PLR， MLR and SII in schizophrenia group were significantly higher than those in control group （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that NAR， NLR， SII and scale for the assessment of positive symptom scores were negatively correlated （P<0.05）. After treatment with antipsychotic drugs， all inflammatory indexes were decreased in schizophrenia group， but NAR and MLR were still significantly higher than those in control group （P<0.05）. Conclusion There is an active state of immune inflammation in schizophrenia， and the levels of NAR and MLR do not decrease significantly after treatment with antipsychotic drugs， which may be related to the persistence of schizophrenia symptoms.

[Key words] Schizophrenia; Neutrophil to albumin ratio; Monocyte to lymphocyte ratio; Systemic immune-inflammation index

精神分裂症是一种慢性进行性衰退且致残的精神疾病，病因复杂，病情迁延、反复发作，临床表现复杂不一[1]。研究表明免疫功能障碍与精神疾病（包括精神分裂症、孤独症谱系障碍和抑郁症）有关，在许多神经精神疾病中存在中枢和外周免疫和炎症生物标志物的改变[2-3]。近年来，中性粒细胞与白蛋白比值（neutrophil to albumin ratio，NAR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）等新型炎症标志物逐渐成为精神分裂症的研究热点[4-6]。本研究旨在开展关于NAR、NLR、MLR、PLR、SII与精神分裂症的相关性研究，并分析抗精神病药物是否对NAR、NLR、MLR、PLR、SII的变化产生影响。

1  资料与方法

1.1  研究对象

选取2019年1月至2021年6月南宁市社会福利医院收治的215例精神分裂症患者纳入精神分裂症组。纳入标准：①根据国际疾病分类进行评估，诊断为精神分裂症；②抽血前未服用或已停用抗精神病药物1个月；③抽血前未服用抗氧化类药物、消炎药等影响血细胞计数的药物。排除标准：①患有血液病、心血管疾病、肝肾疾病、糖尿病等已知与免疫异常相关的全身疾病；②有甲状腺疾病、急性感染、严重颅脑损伤和外科病史；③合并恶性肿瘤；④有药物滥用史、过敏史；⑤近期有免疫抑制剂治疗史；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦近期有饮酒或吸烟史。选取同期于该院健康体检者113人纳入对照组，纳入标准：①无重大全身疾病及自身免疫疾病，无急性感染，无外科病史；②无饮酒或吸烟史；③无药物滥用史、药物过敏史和免疫抑制剂治疗史；④身心健康，无精神疾病家族史。其中，精神分裂症组男119例，女96例，平均年龄（42.5±11.53）岁；对照组男59人，女54人，平均年龄（41.3±9.42）岁。两组研究对象的性别、年龄比较差异均无统计学意义。本研究经南宁市社会福利医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：20230204），所有患者均签署知情同意书。

1.2  评定工具

①阳性和阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）：其中阳性症状评定量表（scale for the assessment of positive symptom，SAPS）总分0～170分，得分越高，表示症状越严重；阴性症状评定量表（scale for the assessment of negative symptom，SANS）总分0～120分，得分越高，表示症状越严重。②临床整体印象严重程度量表（clinical global impression-severity，CGI-S）：该量表用于临床医生根据患者當前疾病状态的印象评估疾病的严重程度，总分1～7分，得分越高，表示疾病越严重。

1.3  血液指标采集

对照组研究对象在入组后、精神分裂症患者在服用抗精神病药物治疗前与抗精神病药物治疗8周和6个月的清晨分别采集空腹静脉血，全自动血液分析仪检测白蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，计算NAR、NLR、PLR、MLR和SII。

1.4  统计学方法

采用SPSS 26.0软件和MedCalc软件对数据进行分析处理。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（）表示，比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis H检验。相关性使用Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组研究对象的各炎症指标比较

精神分裂症组患者的NAR、NLR、PLR、MLR、SII水平均显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2  各炎症指标与精神分裂症临床评分量表的相关性分析

Spearman相关性分析结果显示，NAR、NLR、SII与SAPS评分均呈负相关（P<0.05），见表2。

2.3  精神分裂癥组患者抗精神病药物治疗前后与对照组的各炎症指标比较

抗精神病药物治疗后，精神分裂症组患者的各炎症指标均有所降低，但治疗8周、6个月，精神分裂症组患者的NAR、MLR仍显著高于对照组（P<0.05），见图1。

3  讨论

精神分裂症的发生可能与感染和自身免疫疾病有关[7-9]。研究表明中性粒细胞以直接和间接的方式破坏中枢神经系统的生理屏障，释放一系列具有损伤作用的活性细胞因子、蛋白酶和化学因子等，加重脑组织的损伤[10]。淋巴细胞包括自然杀伤细胞、T细胞和B细胞，形成适应性免疫系统的核心，控制着免疫反应的强度和特异性。单核细胞数量的增加可激活中枢神经系统的炎症级联反应[11]。血小板与中性粒细胞的相互作用已被证明可在各种炎症条件下诱导中性粒细胞细胞外捕集器的形成，并可能在急性缺血性脑卒中发挥作用。肝功能是入院患者的常规检查项目，白蛋白是其中的一个检查项目。Casulleras等[12]对参与白蛋白免疫调节特性的细胞内信号通路的研究表明，白蛋白被内化于免疫细胞中，血清白蛋白水平下降可能反映精神分裂症患者的抗氧化防御系统损害[13]。

本研究发现，精神分裂症组患者的NAR、NLR、PLR、MLR、SII水平均显著高于对照组，表明精神分裂症存在低级别的炎症反应状态。一项Meta分析也显示全血五分类计数衍生的炎症生物标志物（包括NLR、PLR和MLR）在精神分裂症患者中升高，且在急性精神分裂症患者和慢性精神分裂症患者之间无显著差异[14]。这与精神分裂症患者在疾病期可能经历免疫系统激活有关[15]。慢性炎症可影响神经递质合成，通过直接刺激肾上腺素α1受体，引起脑中枢神经毒性反应与急性脑微血管血流损伤，最终引起急性脑血管结构异常，产生神经病症状[16]。

研究发现NLR与精神分裂症的严重程度和持续时间无显著相关性[17]。但Zhou等[18]研究发现通过抗精神病药物治疗分层后，NLR与未服用抗精神病药物患者的疾病严重程度呈正相关，而与药物治疗患者的阴性症状呈负相关。Kovács等[19]研究发现NLR与精神分裂症的症状严重程度有较高的相关性。本研究结果显示PANSS评分中的SAPS评分与NAR、NLR、SII均呈负相关，与部分文献报道结果不一致。造成这种不一致的原因可能与民族及人群的个体异质性有关。

本研究发现精神分裂症组患者的NLR、PLR和SII经抗精神病药物治疗后显著减低，与对照组相比并无差异，而NAR、MLR在抗精神病药物治疗前后均显著高于对照组。研究指出非典型抗精神病药物包括氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、利培酮等对中枢及外周炎症有很好的抗炎作用，但长期使用会加重患者的免疫反应[20]。间接揭示NAR、MLR的升高与精神分裂症症状的持续存在有一定关系，为今后精神分裂症的个性化治疗提供新思路。另外，当精神分裂症患者使用抗精神病药物联合塞来昔布治疗时，塞来昔布组的治疗效果显著提高[21]。

综上所述，精神分裂症存在免疫炎症激活状态，抗精神病药物治疗后NAR、MLR的水平下降但不明显，这可能与精神分裂症症状的持续存在有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] MCCUTCHEON R A， REIS MARQUES T， HOWES O D. Schizophrenia—An overview[J]. JAMA Psychiatry， 2020， 77（2）： 201–210.

[2] WILLIAMS J A， BURGESS S， SUCKLING J， et al. Inflammation and brain structure in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders： A mendelian randomization study[J]. JAMA Psychiatry， 2022， 79（5）： 498–507.

[3] URANOVA N， BONARTSEV P， BRUSOV O， et al. The ultrastructure of lymphocytes in schizophrenia[J]. World J Biol Psychiatry， 2007， 8（1）： 30–33.

[4] MAZZA M G， LUCCHI S， ROSSETTI A， et al. Neutrophil-lymphocyte ratio， monocyte-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio in non-affective psychosis： A Meta-analysis and systematic review[J]. World J Biol Psychiatry， 2020， 21（5）： 326–338.

[5] KULAKSIZOGLU B， KULAKSIZOGLU S. Relationship between neutrophil/lymphocyte ratio with oxidative stress and psychopathology in patients with schizophrenia[J]. Neuropsychiatr Dis Treat， 2016， 12： 1999–2005.

[6] YÜKSEL R N， ERTEK I E， DIKMEN A U， et al. High neutrophil-lymphocyte ratio in schizophrenia independent of infectious and metabolic parameters[J]. Nord J Psychiatry， 2018， 72（5）： 336–340.

[7] KARLSSON H， DALMAN C. Epidemiological studies of prenatal and childhood infection and schizophrenia[J]. Curr Top Behav Neurosci， 2020， 44： 35–47.

[8] CULLEN A E， HOLMES S， POLLAK T A， et al. Associations between non-neurological autoimmune disorders and psychosis： A Meta-analysis[J]. Biol Psychiatry， 2019， 85（1）： 35–48.

[9] ZENGELER K E， LUKENS J R. Innate immunity at the crossroads of healthy brain maturation and neuro- developmental disorders[J]. Nat Rev Immunol， 2021， 21（7）： 454–468.

[10] 李宇. 中性粒細胞在脑缺血损伤中作用的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志， 2017， 22（12）： 571–573.

[11] DIMITROV D H. Correlation or coincidence between monocytosis and worsening of psychotic symptoms in veterans with schizophrenia？[J]. Schizophr Res， 2011， 126（1-3）： 306–307.

[12] CASULLERAS M， FLORES-COSTA R， DURAN- GÜELL M， et al. Albumin internalizes and inhibits endosomal TLR signaling in leukocytes from patients with decompensated cirrhosis[J]. Sci Transl Med， 2020， 12（566）： eaax5135.

[13] CHEN S， XIA H S， ZHU F， et al. Association between decreased serum albumin levels and depressive symptoms in patients with schizophrenia in a Chinese Han population： A pilot study[J]. Psychiatry Res， 2018， 270： 438–442.

[14] KARAGEORGIOU V， MILAS G P， MICHOPOULOS I. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in schizophrenia： A systematic review and Meta-analysis[J]. Schizophr Res， 2019， 206： 4–12.

[15] LEE E E， HONG S， MARTIN A S， et al. Inflammation in Schizophrenia： Cytokine levels and their relationships to demographic and clinical variables[J]. Am J Geriatr Psychiatry， 2017， 25（1）： 50–61.

[16] BECHTER K. Schizophrenia--A mild encephalitis？[J]. Fortschr Neurol Psychiatr， 2013， 81（5）： 250–259.

[17] SEMIZ M， YILDIRIM O， CANAN F， et al. Elevated neutrophil/lymphocyte ratio in patients with schizophrenia[J]. Psychiatr Danub， 2014， 26（3）： 220–225.

[18] ZHOU X， WANG X， LI R， et al. Neutrophil-to- lymphocyte ratio is independently associated with severe psychopathology in schizophrenia and is changed by antipsychotic administration： A Large-scale cross-sectional retrospective study[J]. Front Psychiatry， 2020， 11： 581061.

[19] KOVÁCS M Á， TÉNYI T， KUGYELKA R， et al. Elevated osteopontin and interferon gamma serum levels and increased neutrophil-to-lymphocyte ratio are associated with the severity of symptoms in schizophrenia[J]. Front Psychiatry， 2020， 10： 996.

[20] SUBRAMANIAM A， LOPILATO A， WALKER E F. Psychotropic medication effects on cortisol： Implications for research and mechanisms of drug action[J]. Schizophr Res， 2019， 213： 6–14.

[21] MÜLLER N， ULMSCHNEIDER M， SCHEPPACH C， et al. COX-2 inhibition as a treatment approach in schizophrenia： Immunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci， 2004， 254（1）： 14–22.

（收稿日期：2023–07–18）

（修回日期：2023–12–10）