免疫治疗联合放化疗对晚期食管癌疗效及安全性的回顾性研究

李炳冰 张明军

[摘要] 目的 比較免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合放化疗与同步放化疗治疗晚期食管癌的疗效及安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2023年1月于安徽医科大学第二附属医院接受治疗的67例晚期食管癌患者的临床资料。根据治疗方案不同将纳入患者分为联合组（n=35）和放化疗组（n=32）。比较两组患者的无进展生存（progress free survive，PFS）、客观缓解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）和不良反应。结果 联合组患者的中位PFS显著长于放化疗组（12.6个月 vs. 6.3个月，χ2=16.288，P<0.001）；联合组患者的ORR显著高于放化疗组（54.3% vs. 21.9%，P=0.011）；联合组患者的DCR显著高于放化疗组（77.1% vs. 53.1%，P=0.045）。联合组患者的治疗相关不良反应及放化疗相关不良反应发生率均显著低于放化疗组（P<0.05）；联合组出现免疫相关不良反应11例，均为1～2级不良反应。结论 ICI联合放化疗可提高晚期食管癌患者的疗效，不良反应可接受。

[关键词] 食管癌；免疫检查点抑制剂；不良反应；疗效

[中图分类号] R735.1      [文献标识码] A     &nbsp;[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.010

A retrospective study： The efficacy and safety of immunotherapy combined with radiochemotherapy for advanced esophageal cancer

LI Bingbing， ZHANG Mingjun

Department of Medical Oncology， the Second Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230601， Anhui， China

[Abstract] Objective To contrast the efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor （ICI） combined with radiochemotherapy and concomitant radiochemotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer. Methods The clinical data of 67 patients with advanced esophageal cancer who were treated in the Second Hospital of Anhui Medical University from January 2019 to January 2023 were retrospectively analyzed. Patients were divided into combination group （n=35） and radiochemotherapy group （n=32） according to different treatment plans. Progress free survival （PFS）， objective remission rate （ORR）， disease control rate （DCR） and adverse reactions were compared between two groups. Results The median PFS in combination group was significantly longer than that in radiochemotherapy group （12.6 months vs. 6.3 months， χ2=16.288， P<0.001）. ORR in combination group was significantly higher than that in radiochemotherapy group （54.3% vs. 21.9%， P=0.011）. DCR in combination group was significantly higher than that in radiochemotherapy group （77.1% vs. 53.1%， P=0.045）. The incidence of treatment-related adverse reactions and radiochemotherapy-related adverse reactions in combination group were significantly lower than those in radiochemotherapy group （P<0.05）. There were 11 cases of immune-related adverse reactions in combination group， all of which were grade 1-2 adverse reactions. Conclusion ICI combined with radiochemotherapy can improve the curative effect of patients with advanced esophageal cancer， and the adverse reactions are acceptable.

[Key words] Esophageal cancer; Immune checkpoint inhibitor; Adverse reaction; Therapeutic effect

食管癌是我国常见恶性肿瘤之一。2020年世界卫生组织的相关数据显示，我国新发食管癌32.4万例，死亡30.1万例，分别占全球食管癌新发与死亡总数的53.70%和55.35%[1]。早期食管癌无明显症状，大多数患者初次就诊即处于晚期，无法手术。放化疗是晚期食管癌患者重要的治疗手段之一。此外，临床上亦常联合免疫治疗以提高抗肿瘤疗效。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在多项晚期食管癌的Ⅲ期研究中展示出良好的疗效，目前已有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等多个ICI获批用于晚期食管癌的治疗[2-4]。多项临床前研究提示ICI与放化疗有协同作用，但相关临床数据有限[5-8]。本研究对比分析ICI联合放化疗与单纯放化疗用于晚期食管癌患者治疗的真实临床数据，为晚期食管癌患者的治疗提供临床参考。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年1月至2023年1月于安徽医科大学第二附属医院接受治疗的晚期食管癌患者67例。纳入标准：①病理确诊的食管癌；②确诊为复发或转移性食管癌；③依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版，至少具有一个可测量病灶；④治疗前美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤２分；⑤预计生存时间>３个月。排除标准：①中枢神经系统转移，且未控制；②存在多个原发恶性肿瘤；③年龄<18岁；④严重的脏器功能异常或血常规、肝肾功能明显异常，存在治疗禁忌证；⑤未定期（至少每2个月一次）复查影像学评价疗效者。根据治疗方案不同将纳入患者分为联合组（n=35）和放化疗组（n=32）。本研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：YX2023-029）。

1.2  临床资料收集

①基本信息：包括患者的年龄、性别、肿瘤部位、病理组织学分级。②相关治疗情况：治疗线数、具体治疗方案、治疗周期、生存状态等。③实验室及影像学检查：血、尿、便常规、生化和甲状腺激素水平等，X线、CT和磁共振成像等，贯穿整个研究期间。④症状或体征：在整个治疗期间，患者各系统出现的症状或体征。

1.3  治疗方案

放化疗组：采用同步放化疗，化疗方案根据中国临床肿瘤学会指南推荐，主要为氟尿嘧啶类、紫杉类或多西他赛联合铂类等。

联合组：在同步放化疗方案的基础上联合ICI（包括卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、恩沃利单抗），剂量均为说明书标准剂量，21d为1个治疗周期。

1.4  观察指标

①治疗疗效：研究终点为无进展生存（progress free survive，PFS），PFS定义为从启动治疗开始至第1次记录疾病进展、死亡或最后一次随访时间（2023年7月1日）；使用RECIST 1.1版評估疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少>30%且无非靶病灶进展；疾病稳定（stable disease，SD）：无任何新发病灶且病灶最大径之和减少≤30%或增加≤20%；疾病进展（progressive disease，PD）：所有肿瘤病灶最大径之和增加>20%或出现≥1个新发病灶。客观缓解率（objective remission rate，ORR）：肿瘤体积缩小>30%并能维持4周的患者比例，即（CR＋PR）/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）：治疗后疾病缓解及稳定的病例数占总治疗患者的比例，即（CR＋PR＋SD）/总例数×100%。②不良反应：依据常见不良反应术语标准3.0版对治疗过程中的不良反应进行监测并记录。

1.5  统计学方法

使用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法比较两组患者的PFS。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的一般资料

共纳入67例晚期食管癌患者。联合组35例，中位年龄70（41～87）岁，鳞癌34例，腺癌1例；其中一线治疗患者26例（74.3%），二线及以上治疗患者9例（25.7%）；使用帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗治疗患者各1例，特瑞普利单抗治疗2例，信迪利单抗治疗7例，卡瑞利珠单抗治疗23例。放化疗组32例，中位年龄72（43～87）岁，均为鳞癌；其中一线治疗患者24例（75.0%），二线及以上治疗患者8例（25.0%），见表1

2.2  两组患者的治疗疗效比较

随访至2023年7月1日，联合组患者的中位PFS为12.6个月（95%CI：8.6～16.6），放化疗组患者的中位PFS为6.3个月（95%CI：4.0～8.6），联合组患者的中位PFS显著长于放化疗组（c2=16.288，P<0.001），见图1。联合组患者中CR 1例，PR 18例，SD 8例，PD 8例，放化疗组患者中CR 1例，PR 6例，SD 10例，PD 15例；联合组患者的ORR显著高于放化疗组（54.3% vs. 21.9%，P=0.011）；联合组患者的DCR显著高于放化疗组（77.1% vs. 53.1%，P=0.045）。

2.3  兩组患者的治疗相关不良反应

联合组患者的治疗相关不良反应发生率显著低于放化疗组（60.0% vs. 84.3%，P=0.027），联合组患者的放化疗相关不良反应显著低于放化疗组（48.6% vs. 84.3%，P=0.002）。联合组出现免疫相关不良反应11例，包括反应性毛细血管增生2例、甲状腺功能异常6例、心肌酶异常1例、皮疹1例、皮肤瘙痒1例，均为1～2级不良反应。放化疗组出现3例治疗相关的3级以上不良反应，分别为食管穿孔1例、放射性肺炎1例、骨髓抑制1例；联合组出现2例3级以上骨髓抑制。除放射性肺炎导致患者死亡外，其余治疗相关的不良反应在对症治疗后均好转，见表2。

3  讨论

本研究结果表明，与单纯放化疗相比，在放化疗基础上加用ICI可改善晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

本研究发现，与放化疗组相比，联合组患者的中位PFS延长1倍（12.6个月 vs. 6.3个月）。在ESCORT-1st研究[4]和ORIENT-15研究[9]中，ICI联合化疗组的中位PFS分别为6.9个月、7.2个月；在一项小样本局部晚期食管癌ICI联合放疗的研究中，中位PFS为11.7个月[10]。由此可见，相较于ICI联合化疗或放疗，ICI联合放化疗患者的获益更明显。此外，本研究中联合组患者的ORR、DCR均显著高于放化疗组，表明ICI联合放化疗具有良好的抗肿瘤活性。多项临床前研究表明，放化疗均可诱导免疫原性细胞死亡，使肿瘤细胞被宿主免疫系统识别，引发针对肿瘤的免疫应答[5-6]。放疗远端效应的发现提示放疗作为局部治疗也可激发全身免疫反应，而ICI可增强相关的免疫效应，因此联合使用ICI与放化疗可能使抗肿瘤疗效最大化[11]。

从治疗相关不良反应看，本研究中放化疗组患者的总不良反应发生率与放化疗相关不良反应发生率均高于联合组，考虑与联合组中大多为单药化疗而放化疗组中化疗方案多为联合用药有关。联合组患者的免疫相关不良反应较轻微，未出现3级以上不良反应，总体而言对患者生活质量的影响不大。在一项ICI联合放化疗治疗局部晚期食管癌的Ⅰb期研究中，3级不良反应发生率45%（共9例，分别为放射性食管炎、食管瘘、疼痛和白细胞减少），未观察到4级或5级不良反应；免疫相关不良反应发生率55%（11例），均为1级[12]。该研究3级以上不良反应发生率高于本研究，考虑与该研究入组患者均行食管癌根治性放疗、而本研究大部分患者行转移灶或吻合口复发病灶姑息性放疗有关。从以上研究结果来看，ICI联合放化疗并未明显增加3级以上不良反应发生率，安全性可控。因此，对晚期食管癌患者可推荐ICI联合放化疗进行治疗，在化疗方案的选择上使用单药化疗或可降低不良反应发生率，但对疗效的影响有待进一步研究。

综上，在放化疗的基础上加用ICI可延长晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

• LUO H， LU J， BAI Y， et al. Effect of camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival and progression-free survival in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma： The ESCORT-1st randomized clinical trial[J]. JAMA， 2021， 326（10）： 916–925.

（收稿日期：2023–08–28）

（修回日期：2023–12–21）