加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）的临床疗效及其对血清5-羟色胺、5 羟基吲哚乙酸水平的影响

2024-01-16王爱卿高红赵伟东窦荣花张万辉

实用心脑肺血管病杂志 2024年1期

王爱卿，高红，赵伟东，窦荣花，张万辉

作者单位：061000河北省沧州市，河北省沧州中西医结合医院脑病科

脑梗死是临床常见的脑血管疾病，其多发于中老年人群。睡眠障碍是脑梗死的常见并发症之一，其不仅影响患者的神经功能恢复，还会增加其复发风险［1］。目前西医主要采用镇静催眠类药物治疗睡眠障碍，但其存在成瘾性、耐药性、戒断效应等特点。脑梗死后睡眠障碍属中医“不寐”“不眠”等范畴，多由素体虚弱、饮食劳役等引起，患者脏腑阴阳失调、心神失养［2］，其常见证型为肝郁化火型，肝发疏泄，郁而生火，扰乱心神，以心烦不能入睡、烦躁易怒、胸闷胁痛、头痛面红为主要症状。柴胡疏肝散出自《医学统旨》，具有疏肝理气、活血止痛等功效［3］，与脑梗死后睡眠障碍的病理特征相契合。穴位贴敷是一种内病外治方案，其既能通过穴位局部刺激调节脏腑功能，又能发挥特定药物的药理作用。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5羟基吲哚乙酸（5-hydroxy-3-indoleacetic acid，5-HIAA）均为单胺类神经递质，是调节机体睡眠-觉醒节律的重要物质［4-5］。本研究旨在探讨柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）的临床疗效及其对血清5-HT、5-HIAA水平的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2022年2月—2023年2月河北省沧州中西医结合医院收治的脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）患者80例。纳入标准：（1）符合《〈国际睡眠障碍分类〉（第三版）慢性失眠障碍的诊断标准》［6］中睡眠障碍的诊断标准及《中医病证诊断疗效标准》［7］中肝郁化火型的诊断标准；（2）匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［8］评分＞7分。排除标准：（1）伴有严重意识障碍或认知障碍者；（2）合并精神疾病者；（3）入组前应用过镇静催眠类药物者；（4）由其他病理因素诱发的睡眠障碍者；（5）有药物或酒精滥用史及药物过敏史者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组40例。两组年龄、性别、基础疾病、脑梗死病程、梗死部位、伴有抑郁情绪者占比及职业类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经河北省沧州中西医结合医院伦理委员会审批（CZX2022-KY-0320.1），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法

对照组采用常规药物治疗，即短效非苯二氮䓬类药物右佐匹克隆片（江苏天士力帝益药业有限公司生产），3 mg/次，睡前口服。观察组在对照组治疗基础上采用加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗，其中加味柴胡疏肝散方组成：陈皮12 g，柴胡12 g，川芎9 g，香附 9 g，枳实9 g，芍药9 g，甘草6 g，牡丹皮6 g，栀子6 g，竹茹10 g，清半夏6 g。颗粒剂，1剂/d，分早晚两次服用。穴位贴敷方法：将宁静贴片（山东星之诚生物科技有限公司生产，鲁济械备20140115号）贴于腕部内侧皮肤表面，覆盖内关穴和神门穴，20：00开始贴敷，每24 h替换1个新贴片。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

（1）临床疗效：参照《中医病证诊断疗效标准》［7］中临床疗效判定标准评估两组患者临床疗效。以治疗后睡眠障碍消失，睡眠时间＞6 h或恢复正常，醒后精力充沛，伴随症状消失为治愈；以治疗后睡眠障碍减轻，睡眠时间较治疗前延长＞3 h，伴随症状减轻为好转；未达治愈和好转标准为无效。（2）中医主症积分：记录两组患者治疗前后中医主症积分，脑梗死后睡眠障碍的中医主症包括心烦不能入睡、烦躁易怒、胸闷胁痛、头痛面红，根据其严重程度分别记0分（无）、2分（轻度）、4分（中度）、6分（重度）。（3）睡眠质量：采用PSQI、睡眠状况自评量表（Self-Rating Scale of Sleep，SRSS）［9］评估两组患者治疗前后睡眠障碍严重程度，其中PSQI包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个维度，总分0～21分，得分越高提示患者睡眠障碍越严重；SRSS共10个问题，总分0～50分，得分越高提示患者睡眠障碍越严重。采用多导睡眠仪（飞利浦伟康）监测两组患者治疗前后睡眠情况，监测时间＞6 h，监测指标包括睡眠潜伏期、总睡眠时间、觉醒时间、睡眠效率、快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）期比例。（4）血清5-HT、5-HIAA水平。治疗前后分别采集两组患者外周静脉血3 ml，3 500 r/min离心15 min（离心半径10 cm）后取血清，采用放射免疫法检测血清5-HT、5-HIAA水平，试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。（5）记录两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计量资料经Kolmogorov-Smirnov正态性检验近似服从正态分布，以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，两组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.087，P=0.037），见表2。

表2 两组临床疗效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 中医主症积分

治疗前两组心烦不能入睡、烦躁易怒、胸闷胁痛、头痛面红积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组和观察组心烦不能入睡、烦躁易怒、胸闷胁痛、头痛面红积分分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后中医主症积分比较（±s，分）Table 3 Comparison of TCM main symptom scores between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别例数心烦不能入睡积分烦躁易怒积分治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 404.55±0.39 2.45±0.31a4.25±0.35 2.25±0.29a观察组 404.60±0.41 2.25±0.34a4.30±0.33 2.05±0.31a t值0.5592.7490.6572.980 P值0.5780.0070.5130.004组别胸闷胁痛积分头痛面红积分治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4.10±0.332.25±0.30a4.05±0.372.20±0.34a观察组4.15±0.342.10±0.32a4.00±0.352.05±0.31a t值0.6672.1630.6212.062 P值0.5070.0340.5370.043

2.3 PSQI评分、SRSS评分及多导睡眠仪监测结果

治疗前两组PSQI评分、SRSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组和观察组PSQI评分、SRSS评分分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。治疗前两组睡眠潜伏期、总睡眠时间、觉醒时间、睡眠效率、REM期比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组和观察组睡眠潜伏期、觉醒时间分别短于本组治疗前，总睡眠时间分别长于本组治疗前，睡眠效率、REM期比例分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组睡眠潜伏期、觉醒时间短于对照组，总睡眠时间长于对照组，睡眠效率、REM期比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表4 两组治疗前后PSQI评分、SRSS评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of PSQI score and SRSS score between the two groups before and after treatment

注：PSQI=匹兹堡睡眠质量指数，SRSS=睡眠状况自评量表；a表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别例数PSQI评分SRSS评分治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4015.1±1.6 8.0±1.7a34.4±5.5 26.8±5.0a观察组4014.9±1.5 7.1±1.6a35.6±5.3 24.0±4.9a t值0.6362.3090.9522.532 P值0.5270.0240.3440.013

表5 两组治疗前后多导睡眠仪监测结果比较（±s）Table 5 Comparison of polysomnography monitoring results between the two groups before and after treatment

注：REM=快速眼动睡眠；a表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别例数睡眠潜伏期（min）总睡眠时间（min）觉醒时间（min）睡眠效率（%）REM期比例（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 40 52.0±17.0 29.3±9.1a 381.3±65.3 422.4±48.7a 112.9±36.3 88.0±21.4a 74.9±10.2 83.2±5.5a 11.0±2.6 15.3±3.6a观察组 40 51.0±18.8 25.0±8.8a 372.7±61.4 450.6±46.9a 116.4±34.3 75.3±20.8a 76.3±9.6 86.1±5.6a 10.5±2.5 17.2±3.5a t值0.2702.1200.6052.6470.4392.6820.6542.3060.8802.423 P值0.7880.0370.5470.0100.6620.0090.5150.0240.3820.018

2.4 血清5-HT、5-HIAA水平

治疗前两组血清5-HT、5-HIAA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后对照组和观察组血清5-HT、5-HIAA水平分别高于本组治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组治疗前后血清5-HT、5-HIAA水平比较（±s，μg/L）Table 6 Comparison of serum 5-HT and 5-HIAA levels between the two groups before and after treatment

注：5-HT=5-羟色胺，5-HIAA=5-羟基吲哚乙酸；与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数5-HT5-HIAA治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4072.0±7.3 85.3±9.0a 78.4±9.6 99.0±11.3a观察组4070.9±7.0 91.6±9.8a 80.0±9.0 92.5±12.1a t值0.6833.0250.8002.491 P值0.4970.0030.4260.015

2.5 不良反应发生率

观察组治疗期间不良反应发生率为12.5%（5/40），与对照组的17.5%（7/40）比较，差异无统计学意义（χ2=0.392，P=0.531），见表7。且上述不良反应均较轻微。

表7 两组治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions of the two groups during treatment

3 讨论

目前，脑梗死后睡眠障碍的具体病理机制尚未完善阐明，可能原因为：脑梗死后脑桥顶盖部内侧受损导致患者睡眠周期缩短；同时，颅内高压会影响大脑特异性信号传导，导致患者睡眠结构被破坏，进而诱发睡眠障碍［10-11］。武文娟等［12］研究结果显示，老年急性脑梗死患者介入治疗后睡眠障碍发生率为37.23%；高军毅等［13］研究结果显示，急性脑梗死患者睡眠障碍发生率为67.69%。虽然上述研究结果存在差异，但脑梗死后睡眠障碍的发生率较高，其防治仍不容忽视。

《医方辨难大成》中记载“气血之乱，皆能令人寐之失度也”。脑梗死患者脏腑阴阳气血失调，肝气郁而滞，阴阳失交，神不安而不寐。脑梗死后睡眠障碍患者兼具气血瘀阻及情志不舒、气机不畅等特点。因此，从肝论治，疏肝解郁、健脾理气、宁心安神是治疗脑梗死后睡眠障碍的关键。基于此，本研究采用加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）。

加味柴胡疏肝散中的陈皮可健脾理气、燥湿化痰，柴胡可疏肝解郁、调和阴阳，川芎可活血化瘀，香附可行气止痛，以助柴胡疏肝解郁，枳实可行气、疏肝、健脾，芍药可柔肝养肝、解郁安神，牡丹皮可清热凉血、活血化瘀，栀子可泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，竹茹善以宁神开郁除烦，清半夏与竹茹相互为用，可协同化痰、安神、止呕，甘草可调和诸药，上述诸药合用共奏疏肝解郁、活血理气等功效［14-15］。现代药理学研究表明，柴胡中的柴胡皂苷能增加慢波睡眠Ⅱ期及REM期，延长睡眠时间［16］；川芎中的川芎嗪可透过血脑屏障，保护脑组织免受缺血-再灌注损伤，抑制神经元凋亡，促进神经功能恢复，同时还可以通过抑制中枢神经系统兴奋性而发挥镇静、催眠等作用［17］；香附能提高5-HT含量，减轻焦虑、抑郁情绪［18］；枳实具有抗血小板、抑制红细胞聚集、镇静等多重功效［19］；芍药可预防细胞内钙离子超载，稳定细胞线粒体跨膜电位，减轻线粒体损伤，促进外周神经生长［20］；牡丹皮可通过抑制脂质过氧化、脑组织炎性细胞浸润而减轻缺血-再灌注损伤［21］；栀子可减轻氧化应激，调节缺血性脑损伤相关蛋白质表达，抑制炎症相关通路和细胞凋亡，进而减轻脑缺血性损伤［22］；清半夏可调节氨基酸类神经递质表达，改善患者神经功能［23］。内外同治是中医特色。本研究穴位贴敷中的宁静贴的主要成分为牛奶胜肽，其经皮吸收后可直接穿透角质层的蛋白质并进入血液循环，进而抑制促肾上腺素分泌，降低肾上腺素水平［24］。贴敷部位选取内关穴和神门穴，其中内关穴属厥阴心包经，可通达任脉、联络内脏、安定心神；神门穴属手少阴心经，可补益心气、安定心神［25］。

本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组；治疗后观察组心烦不能入睡、烦躁易怒、胸闷胁痛、头痛面红积分及PSQI评分、SRSS评分低于对照组，睡眠潜伏期、觉醒时间短于对照组，总睡眠时间长于对照组，睡眠效率、REM期比例高于对照组，提示加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）的临床疗效确切，能有效减轻患者临床症状和睡眠障碍，改善患者睡眠质量，与张万辉等［26］研究结果相似。分析原因主要为：加味柴胡疏肝散可疏肝解郁、活血理气，调节机体内部环境；而穴位贴敷则可以通过皮肤或黏膜吸收，直接作用于靶部位，与加味柴胡疏肝散协同改善患者睡眠质量，提高患者治疗效果。

5-HT为“致眠因子”，对睡眠的发生和维持具有调节作用，其水平异常是导致脑梗死患者发生睡眠障碍的重要原因。5-HIAA是5-HT的最终代谢产物，重摄取的5-HT在胞质内经单胺氧化酶降解为5-HIAA后再释放，5-HT与突触后膜的5-HIAA相互受体作用可发挥催眠、镇静作用。研究表明，上调5-HT、5-HIAA表达有助于提高失眠患者的睡眠质量［27］。本研究结果显示，治疗后观察组血清5-HT、5-HIAA水平高于对照组，推测加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）的机制可能与其调节5-HT、5-HIAA表达有关，但具体作用机制尚需进一步研究证实。本研究结果还显示，两组治疗期间不良反应发生率比较无统计学差异，提示加味柴胡疏肝散联合穴位贴敷治疗脑梗死后睡眠障碍（肝郁化火型）的安全性较高。