对氟苯甲醛合成方法研究
2024-01-16任建军张伟
任建军，张伟
（济源市恒顺新材料有限公司， 河南 济源 459000）
对氟苯甲醛是一种重要的精细化工中间体, 被用作合成多种医药[1-4]、农药、表面活性剂、聚合物单体、防霉剂的主要原料。如在医药中用于合成降血压药瑞舒伐他丁、抗精神病药氟哌啶醇、氟哌利多, 在农药中用于合成菊酯类农药氟氯氰菊酯和氟氯苯菊酯, 合成中间体间苯氧基对氟苯甲醛、以及聚合物单体对氟苯乙烯, 其中对氟苯乙烯可广泛用于制造记录材料、热塑性树脂的涂层、液晶材料等。
合成对氟苯甲醛的主要方法有：氟苯甲酰化法[5]、对氯苯甲醛氟化法[6]、对氟甲苯侧链氯化法[7]、对氟甲苯间接电化学氧化法[8]等。氟苯甲酰化法产生的邻位异构体分离困难；对氯苯甲醛氟化法设备要求高，产品纯度低；对氟甲苯侧链氯化法一般用氯气做氯化剂，因原料种类少，工艺简单，原料价廉易得等优点[9-11]，是目前工业化最常用的合成路线。但液氯有毒且运输半径小，使其使用受限；对氟甲苯间接电化学氧化法反应选择性较低，终点不好控制[12]。本研究采用对氟甲苯做原料，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化剂，反应生成二氯苄取代物，水解生成对氟苯甲醛。该方法N-氯代丁二酰亚胺为固体，运输方便，适合于周边没有液氯的企业。
本实验以对氟甲苯为原料，以N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化剂，制备对氟苯甲醛，通过筛选得出最佳工艺条件。
1 实验部分
1.1 主要原料与仪器
1.1.1 主要原料
对氟甲苯，工业级，江苏万隆化学有限公司；N-氯代丁二酰亚胺，试剂级，南京化学试剂有限公司；偶氮二异丁腈，试剂级，南京化学试剂有限公司；四丁基溴化铵，试剂级，南京化学试剂有限公司；乙酸乙酯，试剂级，南京化学试剂有限公司。
1.1.2 主要仪器
254 nm 紫外灯，GC7890 气相色谱仪，DN 25×500 精馏塔，500 mL 四口瓶，1 000 mL 四口瓶，1 000 mL 分液漏斗，1 500 W 电加热套，全自动油浴锅。
1.2 合成路线
1.3 实验步骤
1.3.1 对氟甲苯氯化
向500 mL 四口烧瓶中投入110.0 g 对氟甲苯，通入氮气置换烧瓶内空气10 min，升温至90 ℃后，先加入16.4 g 偶氮二异丁腈，再加入360.1 g N-氯代丁二酰亚胺，进行氯化反应，用液相监控反应进程。
当对氟甲苯剩余量小于1%时，停止反应，向烧瓶中加入适量水，搅拌0.5 h 后，倒入1 000 mL分液漏斗，静置1～2 h，分离出下层对氟二氯苄，并转移至干净的1 000 mL 烧瓶中。
1.3.2 对氟二氯苄水解
对氟二氯苄中加入215 g 四丁基溴化铵，升温至130 ℃，滴加269.6 g 水，保温回流进行水解反应。
GC 跟踪反应进程，当对氟二氯苄反应结束后，降温至45 °C。
1.3.3 对氟苯甲醛萃取、精馏
水解液加入质量分数为45%的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，分离出上层有机相，干燥除水，减压蒸除乙酸乙酯后，经精馏得到对氟苯甲醛，计算收率。
2 结果讨论
为了提高对氟苯甲醛的纯度与收率，针对氯化反应、水解反应的催化剂用量、反应温度、萃取溶剂用量、碳酸氢钠水溶液浓度进行了优化筛选，以期得到最佳工艺条件。
2.1 氯化反应温度对反应收率的影响
氯化反应受反应温度影响较大[13]，反应温度低，反应速率慢，易生成各种杂质；反应温度过高，易产生聚合等反应生成各种杂质。
从图1 可以看出，氯化反应温度在80 ℃时，反应收率只有65%，随着反应温度逐步升高，收率提高。当温度升到95 ℃时，反应收率达到最高98%，随后随着反应温度的升高，收率不升反而降低。从反应收率考虑，氯化反应最佳反应温度是95 ℃。
图1 氯化反应温度对收率的影响
2.2 N-氯代丁二酰亚胺加入量对反应收率的影响
氯化剂N-氯代丁二酰亚胺在氯化反应时是需要过量的，N-氯代丁二酰亚胺的加入量对反应收率影响很大。
从图2 可以看出，当m（N-氯代丁二酰亚胺）∶m（对氟甲苯）=2.5∶1 时，反应收率为73.3%；当m（N-氯代丁二酰亚胺）∶m（对氟甲苯）=2.7∶1时，反应收率达到97.8%；随着N-氯代丁二酰亚胺加入量继续增加，反应收率无显著提高。从经济性考虑，N-氯代丁二酰亚胺的最佳加入量为m（N-氯代丁二酰亚胺）∶m（对氟甲苯）=2.7∶1。
图2 N-氯代丁二酰亚胺加入量对反应收率的影响
2.3 偶氮二异丁腈加入量对反应收率的影响
偶氮二异丁腈是氯化反应常用的偶氮类引发剂，对于氯化反应的引发、降低反应温度、提高反应收率有显著影响。
从图3 可以看出，当引发剂偶氮二异丁腈加入量在m（偶氮二异丁腈）∶m（对氟甲苯）=0.05∶1时，反应收率为65%，随着偶氮二异丁腈加入量提高，反应收率随之提高，当m（偶氮二异丁腈）∶m（对氟甲苯）=0.075∶1 时，反应收率达到97.5%。偶氮二异丁腈加入量继续提高时，反应收率没有显著提高。从反应收率和经济性考虑，引发剂偶氮二异丁腈最佳加入量是m（偶氮二异丁腈）∶m（对氟甲苯）=0.1∶1。
图3 偶氮二异丁腈加入量对反应收率的影响
2.4 水解反应温度对反应收率的影响
水解反应的反应温度对反应收率影响较大，主要影响水解反应程度和杂质的含量。
从图4 看出，当水解反应的反应温度在115 ℃时，反应收率只有65%，随着反应温度的提高，反应收率随之提高。反应温度在125 ℃时，反应收率达到97.0%；反应温度在130 ℃时，反应收率达到最高97.5%；反应温度在140 ℃时，反应收率显著降低。从反应收率考虑，水解反应反应温度在125～135 ℃比较合适，最佳反应温度为130 ℃。
图4 水解反应温度对反应收率的影响
2.5 四丁基溴化铵加入量对反应收率的影响
在水解反应时，催化剂能降低反应活化能[14-15],显著降低反应温度，加快反应速率，提高反应收率。四丁基溴化铵是常用的相转移催化剂，能加快水相与有机相间的反应速率。
四丁基溴化铵作为水解反应催化剂，是直接参与反应的，所以和对氟二氯苄的摩尔比应该在1∶1左右，从图5 可以看出，当m（四丁基溴化铵）∶m（对氟二氯苄）=0.5∶1 时，反应收率只有46%，随着四丁基溴化铵加入量的增加，反应收率随之提高；当m（四丁基溴化铵）∶m（对氟二氯苄）=1∶1 时，反应收率达到98.5%，之后随着四丁基溴化铵加入量的增加，反应收率没有明显提高，还有少量降低。从反应收率和经济性考虑，四丁基溴化铵最佳加入量是m（四丁基溴化铵）∶m（对氟二氯苄）=1∶1。
图5 四丁基溴化铵加入量对反应收率的影响
2.6 碳酸氢钠水溶液浓度对萃取收率的影响
碳酸氢钠水溶液能调整水解反应液水相比重，提高萃取时水相/有机相的分离时间和分离效果。不加碳酸氢钠水溶液萃取时，水相和有机相不易分离，水相比重比有机相小，处于上层，不利于工业化多次萃取分离。
从图6 可以看出，当碳酸氢钠水溶液浓度是35%时，萃取收率只有76.5%，随着浓度的提高，萃取收率随之提高。当碳酸氢钠水溶液浓度达到45%时，萃取水相比重大于有机相比重，处于下层，萃取收率达到97.9%，之后随着碳酸氢钠水溶液浓度的提高，反应速率显著降低。从萃取收率和便于工业化考虑，碳酸氢钠水溶液最佳浓度是45%。
图6 碳酸氢钠水溶液浓度对反应收率的影响
2.7 乙酸乙酯用量对成品收率的影响
萃取剂乙酸乙酯的用量对成品速率影响很大。萃取剂乙酸乙酯的用量少时，萃取不彻底，成品收率很低；随着萃取剂乙酸乙酯的用量增加，成品收率显著提高。
从图7 可以看出，当萃取剂乙酸乙酯的用量在m（乙酸乙酯）∶m（对氟苯甲醛）=0.3∶1 时，成品收率只有62.3%；当乙酸乙酯的用量在m（乙酸乙酯）∶m（对氟苯甲醛）=0.5∶1 时，成品收率达到97.2%；继续提高乙酸乙酯的用量，成品收率无显著提高。从经济性考虑，乙酸乙酯的最佳用量为m（乙酸乙酯）∶m（对氟苯甲醛）=0.5∶1。
图7 乙酸乙酯用量对反应收率的影响
3 结 论
以对氟甲苯为原料，N-氯代丁二酰亚胺为氯化剂，在催化剂偶氮二异丁腈作用下进行氯化，在催化剂四丁基溴化铵作用下滴水进行水解，在碳酸氢钠溶液中用乙酸乙酯进行萃取，干燥脱水，减压蒸去溶剂乙酸乙酯，精馏制备成品对氟苯甲醛。通过探讨氯化反应、水解反应的温度、时间、催化剂的使用量对收率的影响，得出最佳反应条件：
3.1 氯化反应最佳条件
氯化反应反应温度95 ℃，m（N-氯代丁二酰亚胺）∶m（偶氮二异丁腈）∶m（对氟甲苯）=2.7∶0.1∶1 时，为氯化反应最佳反应条件。
3.2 水解反应最佳条件
水解反应反应温度125～135 ℃，m（四丁基溴化铵）∶m（对氟二氯苄）=1∶1 时，为水解反应最佳反应条件。
3.3 萃取最佳条件
碳酸氢钠水溶液浓度为45%，m（乙酸乙酯）∶m（对氟苯甲醛）=0.5∶1 时，为萃取最佳条件。
按以上最佳条件，对氟苯甲醛的全程收率可达到93%（以对氟甲苯计）以上，对氟苯甲醛的纯度可达到99.8%以上。
该方法原料易得，无需依托氯碱企业，氯化液无需分馏，反应收率高，对氟苯甲醛纯度高，易于工业化生产。
