口服转移因子联合第二代抗组胺药治疗慢性荨麻疹患者疗效和安全性的系统评价

席广鹏，钟晓岩

1.哈尔滨医科大学附属第二医院变态反应科，黑龙江 哈尔滨 157131；

2.哈尔滨医科大学基础医学院微生物教研室，黑龙江 哈尔滨 157131

荨麻疹是由人体皮肤和黏膜小血管扩张、渗透性增强而出现的一种局限性水肿反应［1］。其中，症状每天发作或间歇发作，持续时间≥6 周的又称为慢性荨麻疹，大多数诱因不清楚［2］。有研究［3］表明，其发病机制可能与患者的免疫功能异常有关。对于慢性荨麻疹，第二代非镇静抗组胺药是治疗的首选［1］，但该类药物属于单纯对症治疗的药物，使用复发率高，且只能缓解部分患者的病情［4］。转移因子是哺乳动物白细胞中的一种可透析小分子，可将供体的细胞免疫功能转移到受体，提高受体的免疫功能［5］，无种属差异，是一种安全的免疫调节剂［6］，且价格低廉，适合广大基层医院使用。既往转移因子用于治疗感染性疾病和过敏性疾病的疗效比较确切［5，7］。近年来，许多临床研究尝试使用口服转移因子联合第二代抗组胺药治疗慢性荨麻疹，取得了良好的治疗效果，但缺乏系统的循证医学依据。基于此，本研究旨在采用Meta分析方法，对口服转移因子联合第二代抗组胺药治疗慢性荨麻疹患者的疗效和安全性进行系统评价，为其临床应用提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索策略：按照PRISMA（2009）标准［8］，文献检索分别在外文数据库（Cochrane Library、EMBASE、PubMed）和中文数据库（万方、中国知网、维普）中进行。英文检索词为“transfer factor”“Lawrence transfer factor”“dialyzable leukocyte extract”“chronic urticaria”“urticaria”“antihistamines”“antihistamine”，中文检索词为“转移因子”“劳伦斯转移因子”“透析白细胞提取液”“慢性荨麻疹”“荨麻疹”“抗组胺药”。检索时间从数据库建立到2022 年6 月9 日，语言为中文或英文，刊物类别不限。同时，检索符合入选条件的文献中引用的参考文献，以避免遗漏。2 名研究人员独立进行了文献搜索和筛选，通过讨论解决了分歧。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验或半随机对照试验、盲法或非盲法。（2）研究对象必须符合慢性荨麻疹的诊断标准［9］，即主要临床症状为瘙痒和风团，疾病持续时间大于或等于6 周，每周症状出现2 次以上。受试者年龄、性别、样本量不限。治疗前2 周内，没有使用过口服的糖皮质激素或其他起免疫抑制作用的药物。排除标准：（1）试验的设计或统计学方法有明显缺陷的文献。（2）未给出患者皮疹和症状改善情况及没有清晰描述结果的文献。（3）同一作者多次发表的，内容相似的文献（仅纳入其最新研究结果）。（4）由于食物或药物过敏引起的急性荨麻疹，以及由于丘疹性荨麻疹（如蚊虫叮咬引起）和物理性原因引起的荨麻疹。

1.3 干预措施

对照组常规采用第二代抗组胺药进行治疗，试验组在对照组治疗基础上额外服用转移因子（胶囊或口服液，以其中的多肽含量计算用量）。抗组胺药和转移因子的给药途径均为口服。

1.4 评价指标

（1）治疗的疗效是最主要的观察指标。采用4 级评分法对皮疹数、皮疹直径、水肿程度、发作频率、患者瘙痒严重程度及每次发作时症状的持续时间进行症状评分。以症状评分降低指数（symptom score reduce index，SSRI）作为疗效评价指标，SSRI=（治疗前得分—治疗后得分）／治疗前得分×100%。根据SSRI 值，将疗效分为治愈（SSRI≥90%）、明显改善（60%≤SSRI≤89%，文献［10］中SSRI 为70%～90%）、部分改善（20%≤SSRI≤59%）及无效（SSRI＜20%）4 种，治愈例数和明显改善例数计入总有效例数，对比两组患者的总有效率。（2）次要结局指标为用药后不良反应的发生率。

1.5 数据提取

对于收集到的文献，2名研究人员严格按照入选标准进行筛选，提取病例数据并相互检查。如果遇到不同意见，通过讨论解决。如果遇到文章中描述不清楚或缺失的信息，通过邮件方式与作者沟通，以获取需要的信息。

1.6 纳入文献质量评价

采用Cochrane 偏倚风险评价工具［11］对纳入文献质量进行评价，包括分配方法是否为随机分配、分配方案是否隐藏、有没有采取盲法、结果数据的完整性、研究结果是否存在选择性报告、其他的偏倚来源等。由2 名研究人员根据以上内容对所纳入的文献进行质量评估，如有异议，双方协商解决。

1.7 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行数据统计和分析。对纳入研究的异质性采用χ2检验，若合并在一起的这些研究间比较，差异有统计学意义（P≤0.10，I2≥50%），则采用随机效应模型。若合并在一起的这些研究间比较，差异无统计学意义（P＞0.10，I2＜50%），则采用固定效应模型。采用荟萃分析森林图表示系统评价的结果，以OR 作为合并统计量值，并计算95%置信区间（95%CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图代表发表（出版物）偏倚，若有偏倚，则会出现左右两边并不对称的漏斗图，不对称性越明显，代表偏倚程度越大。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究文献的基本特征情况

初步检出文献151 篇，其中，来自万方数据库51 篇、维普数据库37 篇、中国知网数据库45 篇、EMBASE 数据库3 篇、PubMed 数据库3 篇。根据入选标准，剔除重复文献，共获得11 篇符合要求的文献［10，12-21］，文献中描述的研究都是位于中国的单中心随机对照试验，一共纳入患者1 073例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的一般特征情况

2.2 纳入文献质量评价情况

在本研究选取的11 篇文献中，有6 篇在分组时采用了随机分配方案［12-13，15，17-18，20］，属于风险“低偏倚”，“按照治疗方法的不同”进行分组的有1 篇文献［10］，属于风险“高偏倚”。有4 篇文献［14，16，19，21］提到“随机分组”，但并没有明确介绍分配方案，所以风险为“不清楚”。11 篇文献中没有1 篇提到分配方案是否隐藏，因此可能存在选择偏差。没有明确说明是否对结果进行盲评，也没有使用安慰剂作为对照，因此可能存在测量偏差。所有研究都没有进一步讨论其他偏倚来源。文献质量评价的具体情况见表2。

表2 纳入文献的质量评价情况

2.3 两组患者有效率情况

纳入的11 项研究［10，12-21］均比较了试验组和对照组的治疗有效率，两组患者比较，差异无统计学意义（P=0.98，I2=0），因此本研究采用固定效应模型。治疗效果比较的荟萃分析结果表明，两组患者比较，差异有统计学意义［OR（95%CI）=3.25（2.46，4.30），P＜0.01］，见图1。这说明转移因子联合抗组胺药治疗效果优于单独使用抗组胺药。

2.4 两组患者不良反应发生情况

有9 项研究［10，12-15，18-21］对治疗过程中的不良反应进行了总结，除了秦玲［19］的研究显示“试验组和对照组患者均未见明显不良反应”外，其余研究中均有患者出现嗜睡、乏力、困倦、口干、恶心、头痛等身体不良反应，部分患者属于对照组，部分属于试验组。两组患者比较，差异无统计学意义（P=0.68，I2=0%），因此采用固定效应模型进行荟萃分析。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义［OR（95%CI）=0.71（0.42，1.22），P=0.22］，见图2。这说明联合用药并没有增加不良反应的发生率。

2.5 两组患者治疗有效率情况的发表偏倚情况

该漏斗图的左右两侧并非完全对称，表明可能存在未公布的负面结果，有发表偏倚存在，见图3。

图3 两组患者治疗有效率情况的发表偏倚漏斗图

2.6 两组患者不良反应发生情况的发表偏倚情况

该漏斗图水平方向并未完全对称，反映了可能也有发表偏倚存在，也可能是由于只纳入了9 篇文献，所以不能足够准确地评估发表偏倚，见图4。

图4 两组患者不良反应发生情况的发表偏倚漏斗图

3 讨论

慢性荨麻疹是一种以反复发作的水肿样风团、剧烈瘙痒为主要表现的临床常见疾病，影响全球15%～25%的人群［22］，让患者的日常生活质量受到严重影响。肥大细胞是慢性荨麻疹发病机制中重要的效应细胞，而淋巴细胞在肥大细胞的病理性激活中发挥重要作用，活化淋巴细胞可以直接接触［23］或通过分泌Th1/Th2 细胞因子（IL-4，IL-5，INF-γ）的方式［24］促进肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质。在慢性荨麻疹患者中，T 细胞激活标志物与肥大细胞脱颗粒标志物成正比，特别是对于体内存在FcεR1 阳性抗体的患者［25］。此外，有研究［3］显示，慢性荨麻疹的发病机制可能与自身免疫因素有关，在多数慢性荨麻疹患者体内检测到了针对肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεRIα或结合IgE 的自身抗体及FcεR1α特异性的T 淋巴细胞。这说明T细胞在慢性荨麻疹患者的发病过程中可能发挥重要作用。而口服转移因子可以在人体中诱导INF-γ、骨桥蛋白、RANTES 及β防御素-2 的mRNA 表达，发挥双向的免疫调节作用，尤其可以作用于T 细胞免疫，调节Th1/Th2 的反应［7］。因此，转移因子可能对慢性荨麻疹的治疗具有积极的辅助作用。本研究结果说明口服转移因子联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹患者有较好的疗效和可靠的安全性。本研究也有一定的局限性：慢性荨麻疹的复发率很高，但只有1 篇文献，对用药后的复发情况进行了研究。临床上，转移因子的用药途径包括口服和皮下注射，因为目前口服途径应用得更为广泛，所以本研究只观察了口服转移因子的治疗效果。

综上所述，与单纯应用抗组胺药相比，口服转移因子联合第二代抗组胺药治疗慢性荨麻疹患者的有效率更高，无明显不良反应发生，且药物成本低。