以痫性发作为首发症状的副肿瘤性边缘性脑炎诊疗探讨并文献复习

张利红

天津市人民医院，天津 300121

副肿瘤性边缘性脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis，PLE）指除中枢神经系统外恶性肿瘤导致边缘系统损害，临床表现为心境改变、记忆力减退、精神行为异常、癫痫发作以及认知障碍的罕见疾病［1-4］。神经系统副肿瘤综合征发病率低，约占肿瘤患者总数的0.01%，而PLE 更是其中少见的一种，好发于小细胞肺癌［5-6］。其中，超过60%的患者出现神经精神症状早于肿瘤的发现，且病程及严重程度与肿瘤大小、生长速度无关，临床缺乏特异性诊断，极易造成误诊［2-3，7-8］。基于此，本研究对成功治疗以痫性发作为首发症状的PLE 案例进行阐述，并结合文献综合分析，以期减少临床误诊，开阔诊疗思路，现将结果报告如下。

1 资料

赵某，男，54岁，厨师，有吸烟酗酒史。2015-07-24工作中无明显诱因突发意识障碍，短时记忆丧失，伴有肢体抽动，入外院急诊。行头颅CT 示颅窝片状脑脊液密度影，考虑大枕大池或蛛网膜囊肿，脑多普勒超声（TCD）显示，双侧大脑中动脉、双侧大脑前动脉、双侧颈内动脉终末段血流速增快，脑电图未见癫痫波，诊断为症状性癫痫、酒精中毒性精神障碍，予以银杏叶、胞磷胆碱等药物治疗，出院。2015-08-08 患者突发意识障碍，大声喊叫、双眼上吊、牙关紧闭、口吐白沫、四肢抽搐、抖动伴小便失禁，持续约3～5 min后自行缓解，再入院急诊，予以安定、鲁米那、水合氯醛、德巴金等药物治疗不见好转，转入神经内科，完善神经系统相关检查，见表1。对症予以抗癫痫、抗感染治疗，不见好转。2015-08-31转入肺部科室，病情进展迅速，期间癫痫间断发作7 余次，意识障碍明显，间断躁狂，两肺散在痰鸣音。查血气显示：PCO246 mmHg，PO246 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧饱和度为87%，告知病危，同时予以吸痰、激素抗炎、平喘化痰等对症治疗，不见好转，病情加重。2015-09-03 转入ICU 进行呼吸支持及对症治疗，病情好转，但意识仍模糊，间断躁动。拔除气管插管，2015-09-10 转入肺部科室。2015-08-24 胸部CT 发现不规则结节，分叶状，大小1.7 cm×1.2 cm，见图1，因患者间断性癫痫大发作，且体质较弱，无法行支气管镜下取活检，继续予以镇静、抗炎、营养治疗。患者癫痫症状反复发作，抗癫痫治疗效果欠佳，结合影像检查，不排除肺癌所致的副肿瘤综合征。复查血常规，无明显骨髓抑制，2015-09-25 行依托泊苷100 mg（d1-5）+顺铂30 mg（d1-3）方案化疗3 个周期。病情平稳后，2015-11-11支气管镜下未见肿物，脱落细胞检查未见典型异型核异质细胞，液基细胞学检验显示隆突下区经支气管镜针吸活检术（TBNA）喷片可见核异质细胞。化疗期间，患者病情好转，癫痫发作减少，出院。2016-02-24患者再次因癫痫发作，并伴有呼吸困难，于样本医院就诊，无治疗禁忌，继续予以原化疗方案2 个周期，病情好转，未见明显不适，复查胸部CT，大者直径1.2 cm，疗效评价完全缓解（SD），见图1。目前，考虑患者癫痫症状控制较好，治疗策略为继续予以当前化疗，并评估手术的可能性，条件允许时，再取活检。

图1 不同时间段的患者胸部CT检查

表1 患者的生化、影像及病理检查

2 讨论

首次痫性发作临床表现为短暂性意识丧失，甚至强直阵挛性发作［9］，80%由于细菌性感染引起，8%因脑膜炎引起，如急性脑膜炎、脑炎、HIV相关疾病等［10］，酒精中毒和酒精戒断症状导致的刺激性发作亦常见［11］。此外，发病者中约4%因肿瘤（包括脑转移瘤）导致，且早期患者更易出现［12］。相关研究［9］报道，约10%的患者在80 岁前痫性发作次数至少1 次以上，半数多为热性惊厥发作，若首发者无神经损害、磁共振成像（MRI）和脑电图检查结果正常，则5 年内再发的风险为35%，通常不需要治疗。以痫性发作为首发症状，并过渡为癫痫大发作型PLE 十分罕见，且与成人首次痫性发作治疗策略不同，故须慎重鉴别。此外，PLE 致癫痫发作发病机制尚未完全清楚，可能由于神经肿瘤抗原与中枢神经系统抗原相似，触发机体免疫应答，导致攻击肿瘤抗原的抗体作用于与其相同表达的神经元中，使得中枢神经系统产生毒副反应，从而出现神经精神症状［6，13-14］。PLE 致痫性首次发作，如不及时抗肿瘤治疗，易发展为癫痫型，并引发一系列急性症状，重则致死，故临床诊治须加以重视，排除其他疾病，明确治疗策略，以免延误治疗。

本例患者以痫性发作为首发症状，临床表现以神经症状突出，结合既往有酗酒史，外院考虑为成人首次痫性发作，仅对症予以抗癫痫治疗，疗效欠佳，病情进展。回顾分析患者病史发现，脑脊液中肿瘤细胞阴性，结合头颅MRI、头颅CT结果，可排除脑肿瘤及脑膜转移瘤；患者未出现高热、头痛、呕吐，脑膜刺激征（-），且脑脊液细菌培养（-），可排除颅内感染。治疗期间，血钠水平正常，不符合副肿瘤综合征，导致激素分泌异常综合征引起的低钠血症性脑病［15-16］。此外，患者具备以下5种特征：（1）近期记忆减退、癫痫发作或精神异常等边缘系统受累症状。（2）出现上述症状，距发现用胎蛋白（AFP）升高及左肺结节近1 个月。（3）脑脊液呈炎性改变，淋巴细胞、蛋白增加。（4）根据影像、脑脊液细菌和病毒分析及生化检查，可排除肿瘤转移、病毒感染［17-20］、代谢障碍［16］等原因引起的边缘叶脑病。（5）人抗神经元核抗体1 型/抗Hu抗体（ANNA-1/Hu）表达阳性，以上表现符合欧洲［21］及边缘性脑炎（Limbic encephalitis，LE）诊断标准，故该患者可诊断为PLE。根据PLE 介导方式不同，可分为由抗胞质抗原抗体所诱发的PLE Ⅰ型和由肿瘤相关抗胞膜抗原抗体异常导致的PLE Ⅱ型［22］。PLE Ⅱ型由抗神经元表面抗原抗体本身致病，对免疫治疗效果较好，常与胸腺瘤、畸胎瘤以及霍奇金淋巴瘤相关［23］。此类患者可以考虑二线单用或联用利妥昔单抗、环磷酰胺治疗［24-25］。如果患者脑脊液中鞘内合成的抗体滴度维持在高水平，治疗效果欠佳，则长期的二线治疗可能更有效［26-27］。细胞内抗原抗体所致的PLE Ⅰ型多与小细胞肺癌、睾丸癌相关。由于脑组织T细胞浸润十分明显，故免疫治疗效果差［28-29］。该类患者应尽早通过手术、放化疗等方式对原发灶进行治疗，同时，运用丙种球蛋白冲击、营养神经及对症治疗，可减缓病情的加重［3，30］。对于伴有神经系统后遗症的患者，不推荐使用免疫抑制剂［31］。虽然，两种类型PLE 治疗策略略有不同，但对于抗肿瘤治疗应优先考虑。本例患者抗Hu（+）、Anti-NMDAR 抗体（-），可归属于PLE Ⅰ型［32］。研究［33-34］表明，50%以上副肿瘤综合征发生于小细胞肺癌，且抗Hu 抗体对其有超过80%的特异性及敏感性。故本例患者治疗策略以小细胞肺癌化疗为主，以对症抗癫痫、营养神经为辅。经过5 个周期的化疗，患者癫痫发作减少，纵隔内肿大淋巴结缩小，肺部病灶稳定，疗效评价SD。

随着肺癌发病率逐年上升，临床对肿瘤浸润与转移导致的病变比较重视，而对肿瘤引起的非转移性脑病不够重视，易造成误诊。特别是以神经系统表现为首发症状的PLE，此类症状常早于肿瘤的确诊，如何及早诊断、制定治疗策略，精准治疗，让患者及时获益值得探讨。对此，本研究提出快速评估方法，为临床诊断提供参考，见表2。对于评分大于6 分的高危者，建议完善神经元抗体检测。虽然该检验能有效区分PLE 分型，有利于提示隐匿性肿瘤部位，制定精准治疗策略［32］，但该技术受尚未广泛应用及患者经济条件等因素制约，建议有条件者完善该项检测。若无条件者，可通过两者不同表现进行区分。PLE Ⅱ型患者只表现LE 的症状，而PLE Ⅰ型还会表现出感觉神经元炎、脑脊髓炎、脑炎及上位脑干受损等体征［29］。确诊后，无论何种类型PLE，都应尽早治疗。本研究中患者为小细胞肺癌导致的PLE Ⅰ型，治疗应尽早采用小细胞肺癌化疗方案进行抗肿瘤，同时给予抗癫痫、营养神经治疗。当然，本研究也存在不足，如化疗方案与抗癫痫药物的选择、给药时间以及不同类型PLE 治疗后生存获益比较等，有待进一步研究。

表2 PLE诊断简易评分 分

综上所述，PLE 患者预后不佳，应尽早诊断，明确肿瘤位置，积极采取抗肿瘤治疗，能够有效改善患者神经系统症状，并延长其生存期［35］。临床对于就诊时以精神异常、记忆障碍、癫痫发作为首发症状的患者，需要考虑PLE 的可能，对于高度怀疑者，在完善相关检查的同时，尽早采取抗肿瘤治疗，对改善患者预后具有重要意义。