组织学绒毛膜羊膜炎对胎龄小于34周早产儿临床结局的影响：一项倾向性评分匹配研究

刘莹莹，江倩男，张艳艳，刘秀香

绒毛膜羊膜炎是指病原微生物感染胎盘绒毛膜、羊膜和蜕膜形成的炎症［1］，可分为临床型绒毛膜羊膜炎和组织学绒毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCA）。HCA 临床症状隐匿，胎盘病理诊断滞后，可影响孕妇妊娠结局，导致早产、流产、胎儿炎症反应综合征、围产儿死亡等［2］。研究表明，早产孕妇HCA 的发病率为40%～70%［3］，妊娠＜28 周分娩孕妇中HCA 发病率高于70%［4］。另有研究表明，HCA与早产儿早发败血症（EOS）［5］、支气管肺发育不良（BPD）［6］、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）［7］等多种并发症相关，增加早产儿后遗症，影响远期肺功能。但多数研究的研究对象在胎龄、出生体质量及妊娠期合并症等方面存在显著差异，研究结果存在争议。本研究回顾性分析青岛市妇女儿童医院近4 年收治的早产儿及孕母临床资料，采用倾向性评分匹配法探讨HCA 对早产儿临床结局的影响，为指导早产儿临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年1月—2022年12月在青岛市妇女儿童医院新生儿重症监护室（NICU）住院治疗的早产儿及其母亲为研究对象。纳入标准：早产儿在本院产科出生且胎龄＜34 周，生后24 h 内转入NICU 治疗，母亲行胎盘病理检查。排除标准：临床资料不全，早产儿存活时间不足24 h，双胎及多胎，先天发育畸形或遗传代谢病、染色体异常。共497例早产儿纳入研究，其中男290例，女207例，胎龄23+4～33+6周，出生体质量650～2 720 g。将母亲胎盘病理符合HCA 诊断的257例早产儿为HCA 组，同期胎盘病理无异常的240例早产儿为对照组。本研究已通过医院伦理委员会审核（批准号：QFELL-YJ-2023-57）。

1.2 方法 通过查阅病历资料制定统一的调查表，收集孕母及早产儿资料，包括基本信息、合并症、存活情况等。采用统一疾病诊断标准、预后判断标准及调查表。所有调查表须填写完整，并有专人进行审核，如发现漏填或错误及时纠正。所有早产儿均在生后48 h内完善心脏超声检查，出院前完善颅脑核磁共振检查。

1.3 诊断标准 通过胎盘病理诊断HCA，高倍显微镜下可见中性粒细胞弥漫性浸润绒毛膜、羊膜及蜕膜［4］。HCA分级标准［8］：1级，轻度炎症；2级，重度炎症（大量中性粒细胞聚集或绒毛膜板下微脓肿形成）。胎膜早破、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥诊断标准参照第9 版《妇产科学》［9］。早产儿并发症的诊断标准参照第5版《实用新生儿学》［2］。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0 软件进行数据分析，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用倾向性评分匹配方法，将胎龄、出生体质量、性别、剖宫产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎盘早剥、胎膜早破、产前糖皮质激素及辅助生殖等可影响早产儿临床特征的基线参数作为协变量，采用1∶1最近邻匹配法进行匹配，卡钳值为0.02，进行临床特征分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分级HCA 早产儿预后及并发症的比较 257例HCA 早产儿根据HCA 分级标准，分为轻度组121 例和重度组136 例。重度组脑室内出血（IVH）发生率高于轻度组（P＜0.05）。2 组存活率、NRDS、EOS、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）及BPD等发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of prognosis and complications between preterm infants in the mild HCA group and the severe HCA group表1 轻、重度组HCA早产儿预后及并发症比较［例（%）］

2.2 匹配前后HCA 组和对照组早产儿及母亲基线资料比较 匹配前2 组胎龄、出生体质量、剖宫产、胎膜早破及妊娠期高血压比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。将胎龄、出生体质量等10 个变量进行1∶1倾向性评分匹配后，共156对匹配成功。匹配后2组早产儿上述10个变量差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of general data between the HCA group and the control group of preterm infants and their mothers before and after matching表2 匹配前后HCA组和对照组早产儿及母亲基本情况比较

2.3 2 组早产儿匹配前后临床结局比较 匹配前HCA 组和对照组早产儿存活率分别为91.4%（235/257）和94.2%（226/240），匹配后分别为94.9%（148/156）和93.6%（146/156），差异均无统计学意义（P＞0.05）。匹配前2组早产儿NRDS发生率差异无统计学意义（P＞0.05），匹配后HCA组NRDS发生率显著低于对照组（P＜0.05）。匹配前HCA 组BPD 发生率显著高于对照组（P＜0.001），匹配后2 组BPD 发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。匹配前后HCA 组EOS 发生率均显著高于对照组（P＜0.01）。匹配前后2组肺出血、气胸、感染性肺炎、肺动脉高压、IVH、脑白质软化（PVL）、休克、弥散性血管内凝血（DIC）、NEC、动脉导管未闭（PDA）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

Tab.3 Comparison of clinical outcome before and after matching between two groups of preterm infants表3 2组早产儿匹配前后临床结局的比较［例（%）］

3 讨论

3.1 HCA 是影响早产儿临床结局的重要因素 近年来，我国早产儿发生率呈逐年增加趋势，随着全国各级新生儿救治中心的建立及发展，早产儿的病死率及远期后遗症发生率逐渐降低。HCA 是孕妇围生期常见并发症，严重威胁母儿健康，HCA 暴露可导致早产儿出现多种并发症，增加死亡风险，影响生活质量。本研究发现HCA 炎症分级越重，早产儿IVH 发生率越高。早产儿的临床转归受胎龄、出生体质量及妊娠期合并症等众多因素的影响，基线特征的不一致可影响研究结论。本文将研究对象的基线特征匹配一致，进一步分析发现HCA组较对照组早产儿EOS发病风险增高，NRDS 的发生率下降，为早产儿的临床救治提供了参考依据。

3.2 HCA 对早产儿NRDS 的影响 国内研究表明，HCA 可降低早产儿NRDS 发生率，但HCA 分期与NRDS严重程度没有相关性［10］。也有研究提示HCA可增加NRDS 发生［11］。Liu 等［7］研究显示，在调整胎龄等因素的影响后，HCA 与NRDS 呈负相关。本研究显示，匹配前2 组早产儿NRDS 发生率无差异，匹配后HCA 组NRDS 发生率（34.0%）显著低于对照组的46.8%。HCA可致胎儿白细胞介素（IL）-6水平升高，通过诱导表面活性物质蛋白A 合成促进胎儿肺成熟，从而降低早产儿NRDS的发生率［2］。动物实验表明，通过羊膜腔内注射解脲脲原体、大肠杆菌脂多糖等诱发绒毛膜羊膜炎，可促进肺表面活性物质及表面活性物质蛋白生成增多，有利于肺成熟，且绒毛膜羊膜炎较母体应用倍他米松能更有效地诱导肺成熟［12］。

3.3 HCA 暴露对早产儿BPD 的影响 BPD 是早产儿常见的并发症之一，可合并肺部反复感染、喂养困难、远期肺功能损伤及神经系统发育不良等。BPD是产前和产后多因素作用的结果，包括绒毛膜羊膜炎、遗传易感性、类固醇激素缺乏、机械通气、氧损伤和营养不良等［13］。既往对于HCA 与BPD 相关性的研究结论并不一致［7，14］，可能与混杂因素影响有关。本研究显示匹配前2 组早产儿机械通气比例无差异，在匹配胎龄、机械通气等多种混杂因素的影响后2组早产儿BPD发生率仍无差异。HCA导致羊膜腔内产生大量炎性细胞因子，引起胎儿肺部炎症，影响胎儿肺泡形成及肺血管发育，肺脏自身修复及重塑受阻，最终进展为BPD［15］。近年来，通过新生儿生后早期经鼻持续气道正压通气的使用，延迟脐带结扎和微创肺表面活性物质治疗等改进措施［16］，可有效降低早产儿BPD的发生率。

3.4 HCA 增加早产儿EOS 的发病风险 本研究发现，匹配前后HCA组早产儿EOS的发生率均显著高于对照组，这与Beck等［5］报道一致。HCA与40%的新生儿EOS有关［2］。羊膜可保护成熟胎儿免受病原微生物的侵害，微生物侵入可诱发强烈的局部炎症反应。在绒毛膜羊膜炎的早期阶段，中性粒细胞浸润胎膜，母体免疫反应占主导地位。当炎症继续进展，羊膜内促炎细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和趋化因子急剧增加［2］，导致胎儿炎症反应综合征。炎症细胞因子风暴一旦发生，产前应用抗生素往往不能预防绒毛膜羊膜炎［4］。研究表明产前应用抗生素可改善胎儿窘迫、新生儿窒息等发生率［17］。但也有研究提示妊娠期应用大环内酯类药物可增加新生儿脑瘫及癫痫的风险［18］。因此，对存在HCA风险的孕妇需权衡保守治疗和终止妊娠的时机，以获得良好的母婴结局。

综上所述，调整早产儿胎龄、出生体质量等基线特征的影响后，暴露于HCA 的早产儿更易合并EOS，但NRDS 的发病风险降低，HCA 对早产儿的存活率及其他并发症无显著影响。本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，需要大样本多中心的临床研究进一步验证。