血清YKL-40 水平与Graves 病患者甲状腺激素水平的相关性研究

王雯，王卓平

江南大学附属中心医院内分泌代谢科，江苏无锡 214000

甲状腺功能异常可能会导致甲状腺激素分泌异常，如果甲状腺激素合成或分泌过多，会导致机体代谢亢进，诱发甲状腺功能亢进（hyperthyroidism,HT）[1]。几乎90%的HT 是由Graves 病（Graves'disease, GD）引起或诱导的[2]。GD 是一种自身免疫性甲状腺疾病，由产生针对促甲状腺激素受体的免疫球蛋白G 自身抗体引起[3]。这些抗体与受体结合并激活受体，导致甲状腺激素（thyroid hormone, TH）的自主产生，从而诱导甲状腺功能亢进[4]。炎症标志物YKL-40，也称为壳多糖酶3 样蛋白1 或MGP-40，已被证实是一种与许多炎症和自身免疫性疾病相关的炎症糖蛋白[5]。本研究选择2021 年8 月—2022年8 月江南大学附属中心医院收治的142 例新诊断的活动性GD 患者，阐明血清YKL-40 水平与GD 患者代谢和甲状腺功能的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的新诊断的142 例GD 患者为研究对象。此外选择137 例在本院同期体检的健康人作为健康对照组。患者和对照组在年龄、性别分布和收缩压（systolic blood pressure, SBP）舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、体质指数（body mass index, BMI）方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。患者的促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody, TRAb）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）和血清游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）浓度显著增加，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）浓度降低（P＜0.001）。见表1。本研究通过本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。

表1 GD 患者和健康对照组一般资料

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：根据症状、TH 浓度升高、血清TSH受体抗体和TSH 分泌增加，确认所有入选患者的HT 状态和TRAb 的存在；所有GD 患者在研究前均未服用任何药物。

排除标准：患者有其他甲状腺功能亢进原因（毒性结节性甲状腺肿、甲状腺炎、碘诱导和药物诱导的甲状腺功能障碍等）。

1.3 方法

所有参与者禁食过夜12 h。在进行临床评估时，从参与者身上抽取了5 mL 静脉血样。凝血后，将采样管以2 000 rpm 离心20 min。血清FT3、FT4、TSH 和TRAb 的检测采用电化学发光免疫测定法，用ELISA 试剂盒（Abcam）检测血清YKL-40 水平。

1.4 观察指标

GD 患者与健康人的YKL-40 的浓度比较；血清YKL-40 与甲状腺激素水平的相关性。

1.5 统计方法

应用GraphPad prism 8.0 软件对数据进行分析并显示结果。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，行t检验；其余资料以[M（P25，P75）]表示，行χ2检验。使用Student 配对t检验对曾接受或未接受治疗的患者收集的数据进行比较。使用Studentt检验或Mann-Whitney U 检验来检验患者与健康对照之间的不同指数。通过Spearman 或Pearson 的相关系数获得进行相关性检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GD 患者与健康人血清中YKL-40 浓度比较

与对照组相比，GD患者血清中YKL-40的浓度显著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1）pg/mL]，差异有统计学意义（t=13.837，P＜0.001）。见图1A。

图1 A.GD 患者与健康对照组血清YKL-40 浓度比较 B.血清YKL-40 水平与血清FT3 水平的相关性 C.血清YKL-40 水平与血清FTI4 水平的相关性 D.血清YKL-40 水平与血清TSH 水平的相关性

2.2 血清YKL-40 与甲状腺激素水平的相关性分析

血清中YKL-40 的浓度与血清中FT3（r=0.440，P＜0.001）（图1B）和FT4（r=0.468，P＜0.001）（图1C）呈显著正相关性，与TSH 呈显著负相关性（r=-0.469，P＜0.001）（图1D）。

3 讨论

甲状腺功能异常可能会导致甲状腺激素分泌异常，如果甲状腺激素合成或分泌过多，会导致机体代谢亢进，诱发HT。GD 的病因尚不完全清楚，涉及基因、饮食、生活习惯、情绪、环境等多因素。目前，该机制被认为部分与自身免疫有关，通过免疫途径导致甲状腺素合成过多，导致一系列高代谢综合征，如体质量减轻、暴饮暴食、失眠、情绪激动、手抖等。

循环TRAb 是GD 的标志。通过与TSH 受体结合，TRAb 增强了甲状腺细胞中cAMP 的产生，从而促进TSH 的释放和甲状腺细胞的生长，最终导致GD[6]。因此，TRAb 的产生在GD 的发生和发展中起着关键作用。树突状细胞（dendritic cell, DC）向CD4+T 细胞呈递抗原，然后刺激B 细胞的持续激活和扩增以产生TRAb[7]。当受到入侵病原体和外来抗原时，广泛分布在外周组织中的未成熟DC 可以被激活。

甲状腺刺激性抗体是GD 辅助型T 细胞2（T helper 2 cell, Th2）反应的标志，与GD 的发病机制有关[8]。YKL-40 已被证明在抗原诱导的Th2 反应、抗原致敏和免疫球蛋白E 诱导以及先天免疫细胞的激活中发挥重要作用[8]。最近的研究表明，巨噬细胞参与GD 患者的长期炎症反应和活动，同时，这些炎症反应可显著诱导Graves 眼病眼眶组织的纤维化和组织重塑[9]。另一项研究表明，YKL-40 通过Th2 免疫和M2型巨噬细胞活化驱动过敏性皮肤炎症[10]。

本研究结果显示，与健康对照组相比，GD患者血清中YKL-40 的浓度显著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1） pg/mL]（t=13.837，P＜0.001）。血清中YKL-40 的浓度与血清中FT3 和FT4 呈显著正相关性（r=0.440、0.468，P＜0.001），与TSH 呈显著负相关性（r=-0.469，P＜0.001）。与Antonelli A 等[3]研究中与健康对照组相比，GD 患者血清中YKL-40 的浓度显著升高[（600.2±145.7） pg/mL vs （395.0±92.3）pg/mL]（P＜0.001）的结果具有相似性。

综上所述，YKL-40 可能与GD 的发病机制密切相关，同时与FT3 和FT4 也存在密切关系。