临床药师参与万古霉素致红人综合征的诊疗过程及药学监护

曾文丹,张洪钦

红人综合征(RMS)是一种风湿性关节炎性反应,患者可表现为腰背疼痛、上半身红斑皮疹,或血管性水肿等,不同患者的症状不尽相同,严重程度也有所差异,严重者危及生命。既往临床资料显示,万古霉素、头孢菌素类药物[1]、替考拉宁、利福平、两性霉素、氨曲南均可引发RMS,尤其万古霉素致RMS最为多见。临床常采用糖肽类抗菌药物万古霉素治疗革兰阳性球菌严重感染,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染,尤其对青霉素或头孢过敏的革兰阳性球菌感染患者,可选用万古霉素替代治疗[2]。此外,万古霉素也可有效治疗细菌性心内膜炎、术后创口感染。临床医师起初怀疑RMS是因万古霉素成分不纯导致,但后期发现即使是没有杂质的万古霉素,也可引发RMS。查阅文献资料发现,万古霉素的剂量以及输注滴速均可促使组胺释放[3],而血浆的组胺浓度与RMS严重程度相关。现分析1例万古霉素致RMS的诊疗过程,探讨临床药师在该例患者诊疗过程中的作用及药学监护,报道如下。

1 病例资料

患者,男,65岁,因“左膝肿胀、疼痛,行走艰难”于2021-08-19就诊于福州市第二医院。患者于6个月前无故出现左膝肿胀、疼痛,行走时疼痛加剧,无法走远,无下肢乏力、麻木感,无腰部疼痛及下肢放射痛,无低热、盗汗、疲乏、消瘦,无游走性关节肿痛等症状,发病以来症状逐渐加重,故就诊于本院。入院后,门诊行X线检查显示左膝关节炎性病变、关节积液,遂拟“左膝关节骨性关节炎、左膝关节积液”收入住院。发病以来,患者精神、睡眠、食欲及二便如常,体质量无明显变化。既往有高血压病史1年余,未规律服药。入院查体:体温36.5 ℃,脉搏86次/min,呼吸频率20次/min,血压132/84 mmHg。神清,双肺未闻及啰音,心律齐,腹软,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未及。2021-08-20,查患者红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原水平异常升高,行膝关节腔穿刺抽液检查考虑感染,故予细菌培养及药敏试验。华大基因PMseq病原微生物高通量基因检测报告显示,送检关节腔穿刺抽液检出金黄色葡萄球菌、溶血不动杆菌,确诊为膝关节感染。

2021-08-23,予以注射用盐酸万古毒素1 g+0.9%氯化钠溶液250 ml缓慢静脉滴注每12 h 1次,注射用美罗培南1 g+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注每12 h 1次(控制滴速)进行经验性抗感染治疗,必要时调整抗感染方案。2021-08-25,患者行“左膝非切除性清创术+左膝关节滑膜切除术+左全部膝关节置换术”,术中及术后均予盐酸万古毒素静脉滴注+注射用美罗培南静脉滴注+盐酸万古毒素关节腔注射抗感染。2021-08-26,患者行血常规及常规生化检查结果显示,红细胞计数2.63×1012/L↓,血红蛋白74 g/L↓,血细胞比容0.23↓,淋巴细胞百分比14.6%↓,中性粒细胞百分比77.6%↑,总蛋白47.6 g/L↓,白蛋白25 g/L↓,碱性磷酸酶133 U/L↑,谷氨酰转肽酶120 U/L↑,血钙1.94 mmol/L↓,肌酸激酶1 475 U/L↑,肌酸激酶同工酶31 U/L↑,C反应蛋白99.37 mg/L↑。此外,纤维蛋白原降解产物(FDP)为10.9 μg/m1↑,纤维蛋白原5.2 g/L↑,D-二聚体4.36 mg/L↑,红细胞沉降率139 mm/1 h↑。可见患者术后白蛋白低,予白蛋白静脉输注;血红蛋白低,予重组人促红素注射液、蔗糖铁以促红细胞生成,必要时申请输血治疗。D-二聚体水平偏高,因术后活动不便,故予抗凝药预防下肢血栓形成。并复查床边左膝X线查看术后假体位置,停心电监护、吸氧,考虑患者术后大肠运化功能减弱,加用乳果糖口服溶液以润肠通便。余继续予止痛、保胃、补液等治疗。

2021-09-03,患者诉无明显诱因出现全身大面积皮疹,以胸背部明显,伴发热,体温最高达39.7 ℃,无寒战、畏冷,无胸闷、气促、咳嗽、咯痰。查体:胸腹部、背部可见弥漫丘疹,无瘙痒,心肺腹未见异常。手术切口敷料干燥,左膝稍肿胀,活动度90°←→0°,肌力、感觉、血运未见异常。请临床药师及皮肤科会诊,结合患者的临床症状及万古霉素不良反应,考虑由万古霉素引起的RMS,遂暂停万古霉素静脉滴注及关节腔内注射,同时根据药敏试验结果显示患者对利奈唑胺敏感,调整患者抗感染方案,予利奈唑胺联合美罗培南进行抗感染治疗,并予氯雷他定抗过敏,同时外用炉甘石洗剂,同时警惕肝肾功能损伤,及时予以保肝、保肾处理,余予以降温、补液等对症处理,密切观察病情。2021-09-04,患者诉左膝切口稍疼痛,胸腹部皮疹未见明显减退。查体:神清,早晨体温37 ℃,生命体征平稳,胸腹部、背部可见弥漫丘疹,无瘙痒,心肺腹未见异常。手术切口敷料干燥,左膝稍肿胀,活动度90°←→0°,肌力、感觉、血运未见异常。辅助检查血常规(六分类)显示,红细胞计数2.84×1012/L↓,血红蛋白80 g/L↓,血细胞比容0.24↓,血小板计数336×109/L↑,红细胞分布宽度15.1%↑,大型血小板比率8.4%↓,血小板分布宽度7.3%↓。此外,白蛋白29.3 g/L↓,白球比例0.95↓,总胆固醇3.29 mmol/L↓,载脂蛋白AI 0.68 g/L↓,乳酸脱氢酶250 U/L↑,C反应蛋白30.6 mg/L↑,FDP 20.87 μg/m1↑,纤维蛋白原4.1 g/L↑,D-二聚体9.54 mg/L↑。综上可见患者C反应蛋白等炎性指标水平仍偏高,但较前均降低,考虑当前抗感染方案效果可,但D-二聚体水平较高,需警惕下肢静脉血栓形成,必要时行下肢静脉彩色超声检查,余异常指标暂无临床意义,予定期复查。继续予止痛、消肿、保胃、补液、抗凝等治疗。2021-09-06,患者诉胸腹部皮疹稍有消退,无瘙痒等不适,左膝仍稍有疼痛。查体:神清,生命体征平稳,胸腹部、背部可见弥漫丘疹,程度较前稍减退,无瘙痒,心肺腹未见异常。2021-09-08,患者诉胸腹背部皮疹明显消退,无瘙痒、发热、寒战,左膝关节稍有疼痛。查体:神清,生命体征平稳,胸腹部、背部可见消退,无瘙痒,心肺腹未见异常。手术切口敷料干燥,无渗血。左膝肿胀减轻,活动度95°←→0°,左下肢感觉、血运未见异常。2021-09-10,患者诉胸腹背部皮疹已消退,无瘙痒、发热、寒战,左膝关节疼痛缓解。查体:神清,生命体征平稳,胸腹部、背部丘疹已消退,心肺腹未见异常。左膝肿胀减轻,活动度>95°←→0°,左下肢感觉、血运未见异常。手术切口已拆线,未见明显渗血。动态监测C反应蛋白、红细胞沉降率等炎性指标呈渐进性降低,抗感染效果良好,目前左膝肿胀缓解,局部皮温不高,抗感染疗程已足,予暂停利奈唑胺联合美罗培南静脉滴注,改利奈唑胺口服抗感染治疗,定期复查炎性指标;余治疗给予镇痛、改善循环、抗凝、补液等,持续观察病情。

2 讨 论

患者入院后确诊为左膝关节感染,予万古霉素、美罗培南治疗后无明显诱因出现全身皮疹,伴发热,体温最高达39.7 ℃。临床医师就患者的症状咨询临床药师,临床药师根据Naranjo′s评估量表中的10个问题对药品不良反应(ADR)进行评分,本例患者得分为5分,见表1,故该ADR与万古霉素很有可能相关。

表1 本例患者使用万古霉素的Naranjo′s评估量表评分

RMS是万古霉素最常发生的ADR,发生率为4%～50%,主要临床症状为上半身出现皮疹、瘙痒,伴恶心、呕吐、发热、头晕等,症状较轻微,治疗难度小,但年龄<40岁人群较易出现严重反应,如血管性水肿、呼吸困难、肌肉痉挛、胸背部疼痛、低血压等[4]。一般情况下,RMS较少发生于口服或腹腔给药,较常发生于静脉输注万古霉素后[5]。据调查显示,万古霉素致RMS可分为速发型和迟发型,通常在患者第1次使用万古霉素后4～10 min,RMS发生率较高,但也有可能发生于给药后7 d内,本例患者首次出现RMS症状的时间为使用万古霉素后11 d,可能因患者合并膝关节感染,内源性组胺被消耗殆尽,在使用万古霉素治疗数天后细菌感染得到有效控制,细胞内的组胺逐渐恢复正常,出现迟发型RMS[6-7]。RMS的发生多因万古霉素输注过快,如1 g的万古霉素输注时间<1 h。目前万古霉素的输注速率建议不超过10 mg/min或不超过1 g/h。

本例患者出现RMS症状后,临床药师积极与临床医师沟通病情,并针对ADR进行积极治疗,从以下几方面对RMS进行药学监护。

2.1 患者心理疏导与宣教 RMS会给患者的心理造成一定影响,也会影响患者对临床医师治疗的信任度,及后续治疗的依从性,不利于病情恢复。在出现ADR后,临床药师需开展以患者为中心的药学服务,对患者进行心理疏导和用药教育,使其正确认识ADR,提高患者治疗依从性,积极配合治疗,同时加强与患者沟通,全面了解患者的病情及需求,并及时将情况反馈给临床医师。同时,药学监护需具有连续性,从患者出现ADR到治疗的全过程及出院后,临床药师需进行全程不间断的追踪。

2.2 确认ADR后展开治疗 临床药师在明确患者症状后,查阅资料,分析可疑药品、撤药反应,进行ADR关联性判断等,认为很可能是万古霉素引起的RMS,并提出治疗建议。临床药师建议在治疗ADR前,应先鉴别其为RMS还是免疫球蛋白E(IgE)介导的过敏反应,RMS的诊断主要取决于临床症状,而不是实验室指标。从症状上讲,RMS与过敏反应较相似,均存在瘙痒、心动过速、红色斑疹等表现,但是过敏反应实质是由IgE介导,会出现血管性水肿、喘鸣、喘息以及荨麻疹等症状,而RMS则是一种风湿性关节炎反应,因此从患者临床症状上可进行鉴别诊断。此外,患者发生ADR的时间与万古霉素的使用时间具有相关性,本例患者Naranjo′s评估量表评分为5分,提示症状与万古霉素很有可能相关,且撤除万古霉素后,患者症状好转,可初步推断为万古霉素导致RMS。临床药师查阅既往资料显示,当患者出现RMS时,应立即停止使用万古霉素,并针对症状给予治疗。轻度RMS(症状为轻度瘙痒和潮红)可使用抗组胺药治疗,如静脉滴注或口服苯海拉明或雷尼替丁50 mg,大部分症状会在用药20 min内缓解。但若仍需使用万古霉素治疗,输注速度应于2 h内缓慢给药[8]。中、重度RMS(症状为低血压、肌肉痉挛、心动过速、血管性水肿等症状)则需鉴别诊断,在确诊为RMS后,可选择静脉使用H1、H2抗组胺药。而低血压易使患者出现头昏、头晕,严重者可能会导致其心肌梗死及脑卒中,如果不及时处理,很可能会危及生命。国外曾报道因快速输注万古霉素而引起心脏骤停事件[9]。临床可通过静脉推注0.9%氯化钠注射液缓解低血压症状,若仍需采用万古霉素治疗,则可在用药前静脉注射苯海拉明、雷尼替丁[10]。将万古霉素的输注速率控制在<10 mg/min能较好地避免RMS发生[11-12]。本例患者确诊为RMS后,临床药师建议临床医师暂停万古霉素,同时根据药敏试验结果调整抗感染方案,最终患者症状消失,病情得到好转。

2.3 加强ADR监测及上报工作 临床药师在工作中应多关注ADR,可通过参与查房,与临床医师、护理人员、患者沟通,获取疑似ADR信息,并协助临床医师确诊,调整用药方案,开展ADR咨询,加强用药教育;此外,临床药师有义务将此次ADR事件及时上报到不良反应监测机构。

3 小 结

患者在治疗过程中出现的RMS是因万古霉素导致,在临床使用万古霉素时应警惕RMS的发生,并提高鉴别诊断意识,并注意控制给药浓度<5 mg/ml、输注速度<10 mg/min或输注时间>60 min,以预防RMS发生。若患者出现万古霉素致RMS,可立即停用万古霉素,同时做好药学监护,采用其他药物对症症状。在临床治疗中,临床药师可发挥自身的专业优势,做好用药监护,积极了解患者用药情况,提供解决方案,可见临床药师在临床治疗团队中发挥着不可或缺的作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。