牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症的疗效

张佳,翁少敏,陈洪玲

干眼症是一种由多因素综合作用导致的眼部疾病,与环境、生活作息、饮食习惯、滥用药物等因素相关,因患者多表现为眼部干涩、疲劳、胀痛等症状,又称角结膜干燥[1]。干眼症的主要病因为泪膜持续不稳定、泪液分泌过少,难以对眼部起到基础的滋润作用,造成不同程度的炎症,严重者甚至出现惧光、灼痛或黏丝状分泌物。目前临床常采用人工泪液滴注,如用玻璃酸钠滴眼液滴眼以延长泪液停留时间。氟米龙滴眼液属于短效糖皮质激素类药物,相较于玻璃酸钠滴眼液能更有效地发挥抗感染、抑制并发症等作用,但患者偶会出现眼压升高、刺激结膜等不良反应[2]。重组牛碱性成纤维细胞生长因子作为一种源自中胚层和外胚层细胞的细胞生长因子,具有促进组织修复和再生的功能。但临床围绕氟米龙滴眼液联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗中度干眼症的研究相对较少。基于此,现探讨牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症的疗效,以期为临床治疗提供参考,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年2月—2022年2月中山大学中山眼科中心收治的82例中度干眼症患者为研究对象,以随机抽签法将患者分为氟米龙组与联合组,各41例。氟米龙组中男23例,女18例;年龄33～51(42.63±8.14)岁;病程4～7(5.01±1.32)年。联合组中男22例,女19例;年龄34～53(43.31±7.64)岁;病程5～8(5.23±1.69)年。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合干眼症的临床诊断标准:泪膜破裂时间(BUT)≤5 s、基础泪液分泌试验Ⅰ(SⅠt)异常、主观感到眼部灼痛及干痒等不适[3];(2)疾病严重程度为中度,单眼患病;(3)无药物、食物过敏史;(4)心、肝、肾等脏器功能无异常;(5)已停止使用相关药物6个月及以上;(6)自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准:(1)先天性眼疾者;(2)妊娠期、哺乳期妇女;(3)既往有眼部手术史者;(4)合并感染性疾病者;(5)精神障碍、治疗依从性差者。

1.3 治疗方法 氟米龙组给予氟米龙滴眼液(天津金耀集团河北永光制药有限公司生产,规格:5 ml∶5 mg)1～2滴滴眼,每天2～4次。联合组在氟米龙组基础上予以牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶(珠海亿胜生物制药有限公司生产)约150 AU/cm2涂于患者下眼睑的下穹窿部,每天3～4次,2种药物给药间隔为20 min。2组均持续治疗6周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 泪液炎性因子水平:于治疗前、治疗6周后,用无菌管采集2组患者泪液标本20 μl,使用酶联免疫吸附法检测泪液白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平,操作步骤依照IL-6、IL-1β试剂盒说明书进行。

1.4.2 角膜荧光素染色(FL)评分[3]:于治疗前与治疗6周后对2组患者进行FL评分,即将荧光素液置入滴眼液内滴于患者患目结膜囊内,嘱患者瞬目4～6次,用钴蓝光裂隙灯探照角膜内荧光素染色情况,依据染色程度进行评分,总分3分,无着色记0分;着色为点状且<3个为1分,着色为点状且≥3个记2分;着色点呈融合记3分。评分越低,表明患者角膜上皮缺损越轻微。

1.4.3 眼表疾病指数(OSDI)[4]:于治疗前与治疗6周后对2组患者进行OSDI评分,评分内容包括眼部是否干涩瘙痒、迎光流泪、有异物感、烧灼痛,每项评分范围0～10分,得分越高表明患者症状出现频次越多、症状越严重。

1.4.4 SⅠt:于治疗前与治疗6周后对2组患者进行SⅠt检测,即将Schirmer检测纸首端反折,置于患者眼睑结膜囊中外1/3处,患者保持自然清醒,嘱其闭上双眼,约5 min后取走试纸,放置1～2 min后测量Schirmer检测纸被浸湿的长度,≥10 mm/5 min为正常,SⅠt越短表明患者泪液分泌越少。

1.4.5 BUT:于治疗前与治疗6周后检测2组患者BUT,即将2%荧光素钠缓慢滴入患者患眼结膜囊内,或用生理盐水沾湿试条纸后嘱患者眨眼至荧光素钠大致分布于角膜,在裂隙灯显微镜的钻蓝光下观察从开始到出现黑斑的时间,计算时间间隔,测定2次取平均值,≥10 s为正常,时间越短表明患者泪膜越不稳定。

1.4.6 不良反应:观察患者治疗期间视物模糊、畏光多泪、眼睑炎等不良反应发生情况。

1.5 临床疗效判定标准[5]显效:患者临床症状消失,泪液分泌恢复正常,FL 0分,BUT≥10 s,SⅠt≥10 mm/5 min;有效:患者临床症状有所好转,泪液分泌增多,FL 1分,BUT≥10 s,SⅠt为5～10 mm/5 min;无效:临床症状无改善甚至加重,FL 2分及以上,BUT<10 s,SⅠt<5 mm/5 min。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合组临床总有效率为95.12%,高于氟米龙组的75.61%(χ2=6.248,P=0.012),见表1。

表1 氟米龙组与联合组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 泪液炎性因子水平与FL评分、OSDI比较 治疗前,2组泪液IL-6、L-1β水平及FL评分、OSDI比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6周后,2组泪液IL-6、L-1β水平及FL评分、OSDI低于治疗前,且联合组低于氟米龙组(P<0.01),见表2。

表2 氟米龙组与联合组治疗前后泪液炎性因子水平及FL评分、OSDI比较

2.3 SⅠt、BUT比较 治疗前,2组SⅠt、BUT比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6周后,2组SⅠt、BUT长于治疗前,且联合组长于氟米龙组(P<0.01),见表3。

表3 氟米龙组与联合组治疗前后SⅠt、BUT比较

2.4 不良反应比较 联合组不良反应总发生率为4.88%,低于氟米龙组的34.15%(χ2=11.182,P=0.001),见表4。

表4 氟米龙组与联合组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

干眼症为眼科高发病,全球患病率为6.5%～39.2%,且女性患病率略高于男性[6],主要因生活中过度用眼或术后治疗不当导致泪膜受损。据调查,中国干眼症患病率为13.55%[7],患者主要表现为眼部干涩发痒、畏光多泪,甚至出现局部溃疡红肿、灼痛、有异物感,严重影响患者的正常生活、学习与工作[8]。干眼症患者通常存在上下睑板腺异常缺失、功能受损,且泪液中溶菌酶C与硬脂酰辅酶A去饱和酶-1远低于正常水平,导致眼部炎性因子异常升高,造成炎性反应[9]。临床治疗多选取人工泪液制剂,如玻璃酸钠滴眼液,其虽对眼部组织具有良好的亲和性、作用温和,但仅能缓解轻中度干眼症症状,长期使用会降低疗效,加重干眼症症状[10],且玻璃酸钠滴眼液并未从病因上根治疾病,仅局限于缓解眼表症状,故而其临床疗效并不十分理想[11],因此,探究更为有效的治疗方法是当前临床眼科研究的热点课题。

干眼症的发生发展与眼表炎症密切相关,通过检测泪液IL-6、IL-1β水平可反映患者眼部炎症情况。本研究结果显示,治疗6周后,联合组泪液IL-6、IL-1β水平低于氟米龙组,表明牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症能更有效地改善患者眼表炎症,进而缓解临床症状。氟米龙滴眼液作为短效肾上腺皮质激素,可诱导磷脂酶A2抑制蛋白产生,以抑制花生四烯酸级联反应,从而达到控制炎性因子释放的目的,该药的优势在于不易被人体吸收,药效持续时间长,易代谢,且有免疫抑制、强效抗炎等多重作用,在眼部表面炎症控制方面具有较佳疗效[12-14]。 重组牛碱性成纤维细胞生长因子作为一种单链多肽,是纤维细胞生长因子之一,能增加角膜可利用的寡糖与氨基酸含量,从而提高三磷酸腺苷的生成速度[15],还可通过与靶细胞受体结合,刺激Schwann细胞增殖,上调巨噬细胞和胶原酶的活性表达,对来源于中外胚层的细胞具有促进增殖及分裂的作用,极大地缩短了上皮组织和神经纤维的生长与再生时间,促进眼部血液循环,使药物快速作用于患处,加强眼部炎症控制效果[16-18]。上述2种药物联合应用,可相互促进,增强抗炎疗效,进而减轻眼表炎症。

本研究结果还显示,治疗6周后,与氟米龙组相比,联合组SⅠt、BUT更长,FL评分更低,表明牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症可更有效地改善患者泪膜稳定性,促进泪液分泌,减轻角膜上皮缺损。分析原因为:干眼症的主要病理改变是泪膜稳定性受损,而泪膜稳定性与眼表上皮细胞、结膜杯状细胞和黏蛋白分泌平衡密切相关。牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶与氟米龙滴眼液联合使用可发挥药物协同作用,不仅可有效促进成纤维细胞生长,分泌胶原蛋白、弹力纤维、透明质酸等细胞外基质,促进角膜生长、修复,还可维持角膜结构稳定。此外,牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶的黏弹性较好,可在延长BUT的同时,在眼部角膜表面形成保护层,以减少不必要的机械性摩擦[19]。故而联合用药可通过改善泪膜稳定性减轻眼部干涩症状,同时可抵御外界刺激。此外,治疗6周后,联合组临床总有效率高于氟米龙组,OSDI低于氟米龙组,进一步表明牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症能增强疗效,改善患者眼表症状,主要因联合用药可增强泪膜抵御外界刺激的能力,减轻眼表神经毛细血管损伤,提高角膜神经敏感性,恢复神经传导功能,且可使结膜杯状细胞数量和黏蛋白分泌恢复正常,从而改善患者视物模糊、畏光多泪、眼睑发炎、结膜充血、角膜受损等临床症状。本研究结果还显示,联合组不良反应总发生率低于氟米龙组,表明牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症可降低不良反应的发生率,具有较高的安全性。氟米龙滴眼液的药物成分具有较强的毒性,易使患者出现眼压升高、刺激充血等不良反应,少数敏感患者长期使用可导致青光眼,造成视神经损伤,而牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶可直接作用于角膜表面,可有效减少泪液冲淡滴眼液的可能,并可中和氟米龙滴眼液的毒性,修复角膜缺损部位,稳定上皮细胞渗透性,避免角膜上皮的点状脱落与BUT、SⅠt缩短,最大限度地发挥药效[20]。

综上所述,牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合氟米龙滴眼液治疗中度干眼症能更安全、高效地缓解患者临床症状,减轻眼部炎症,促进泪液分泌,提高泪膜稳定性,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。