乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克的疗效及对血流动力学和免疫功能的影响

王超,张志展,甄国栋

脓毒症休克又称感染性休克,多是由脓毒症引起循环衰竭和细胞代谢异常的全身性严重疾病,常继发于血液系统疾病、糖尿病、尿毒症、长期使用激素类药物致机体免疫力低下、严重创伤后感染、化脓性感染等疾病。目前,临床针对重症脓毒症休克主要以去甲肾上腺素等药物治疗为主,其可有效稳定患者血流动力学,降低心脏负荷,减轻氧化应激反应与炎性反应,进而缓解临床症状[1],然而对于合并肾功能不全等基础疾病患者,常规药物对改善机体血管内皮功能的效果并不显著,难以恢复机体氧合代谢功能及抑制全身性炎症病变进展。乌司他丁作为丝氨酸蛋白酶抑制剂,不仅可抑制炎性因子释放,缓解组织细胞应激反应和免疫功能损伤,还可保护血管内皮细胞,改善血液微循环,提高组织氧气及营养物质的输送效率[2]。既往关于乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克的研究较少,现观察乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克的疗效及对血流动力学和免疫功能的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2023年2月临沂市中心医院收治的重症脓毒症休克患者74例,按照随机数字表法分为对照组37例和研究组37例。对照组中男22例,女15例;年龄35～60(44.87±5.91)岁;病程1.5～2.9(2.03±0.71)个月;急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分26～32(29.12±1.20)分;原发病:血液感染14例,肺部感染10例,泌尿系统感染8例,皮肤感染5例。研究组中男23例,女14例;年龄38～60(45.19±6.11)岁;病程1.4～2.7(2.04±0.62)个月;APACHE Ⅱ评分24～33(28.75±1.14)分;原发病:血液感染13例,肺部感染9例,泌尿系统感染11例,皮肤感染4例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择标准 诊断标准:符合《中国脓毒症/脓毒症休克急诊治疗指南(2018)》[3]中的重症脓毒症休克诊断标准,即:(1)患者出现血压下降、外周组织和器官灌注不足等症状,如意识障碍、少尿、器官功能损伤等;(2)患者出现皮肤花斑、发绀、面色苍白等,心率(HR)和呼吸频率(RR)加快,并出现烦躁不安等症状;(3)肝肾功能减退,出现代谢性酸中毒、电解质紊乱、水肿、黄疸和肝脏肿大等症状及体征;(4)患者出现腹胀腹泻、呕吐、溃疡和消化道出血等症状,并合并凝血功能异常。纳入标准:(1)年龄≤60岁;(2)无智力障碍或其他先天性疾病;(3)既往未接受过相关治疗;(4)患者及家属对本研究知情同意。排除标准:(1)正在参加其他临床试验者;(2)不配合研究者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用重酒石酸去甲肾上腺素注射液(西安利君制药有限责任公司生产)0.1 μg·min-1·kg-1用微量泵经中心静脉持续泵入,每次30 min,每天2次。研究组患者在对照组基础上联用乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司生产)10万U+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注,于2 h内完成,每天3次。2组均持续治疗2周。

1.4 观察指标与方法 (1)血流动力学指标:分别于治疗前及治疗结束后3 d采用多普勒超声测定患者平均动脉压(MAP)、HR。(2)组织氧合功能指标:分别于治疗前及治疗结束后3 d抽取患者清晨空腹肘动脉血5 ml,采用全自动血气分析仪检测患氧输送量(DO2)、动脉血氧分压(PaO2)、吸入氧浓度(FiO2),计算氧合指数(OI),DO2、OI越低则表明患者血液循环供氧不足[4-5]。(3)免疫功能指标:分别于治疗前及治疗结束后3 d采集患者清晨空腹肘静脉血3 ml,离心后取血清,采用流式细胞分析仪检测免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平,指标水平越低表明患者免疫功能受损越严重[6]。(4)炎性指标及血管内皮功能指标:分别于治疗前及治疗结束后3 d采集患者空腹肘静脉血3 ml,离心后取血清,采用全自动光化学分析仪检测血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平,并使用全自动血细胞分析仪检测白细胞计数(WBC),上述指标越高表明机体炎性反应越高;采用酶联免疫吸附法检测血清内皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)水平,二者水平越高则表明患者血管内皮功能损伤越严重。(5)不良反应:观察2组患者治疗期间皮疹、消化道不适和静脉炎等不良反应发生情况。

1.5 抢救结果判定标准[7]显效:患者血压恢复至参考范围(收缩压<130 mmHg,舒张压<85 mmHg),且HR恢复至参考范围(70～120次/min);有效:患者血压升高,但升高幅度<10 mmHg,且HR有所好转;无效:患者血压及HR未改善。抢救成功率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 抢救结果比较 研究组抢救成功率高于对照组(89.19% vs. 70.27%,χ2=4.097,P=0.043),见表1。

表1 对照组与研究组抢救结果比较 [例(%)]

2.2 血流动力学、组织氧合功能、免疫功能指标比较 治疗前,2组MAP、HR、DO2、OI及血清IgA、IgM水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后3 d,2组MAP、DO2、OI及血清IgA、IgM水平高于治疗前,HR低于治疗前,且研究组升高/降低幅度大于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组治疗前后血流动力学、组织氧合功能、免疫功能指标比较

2.3 炎性指标及血管内皮功能指标比较 治疗前,2组血清CRP、PCT、ET-1、Hcy水平及WBC比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后3 d,2组血清CRP、PCT、ET-1、Hcy水平及WBC低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组治疗前后炎性指标及血管内皮功能指标比较

2.4 不良反应比较 研究组皮疹、消化道不适、静脉炎总发生率低于对照组(8.11% vs. 29.73%,χ2=5.638,P=0.018),见表4。

3 讨 论

脓毒症休克即人体对感染的反应失调导致器官功能障碍,主要表现为血压下降、意识不清、血氧代谢异常和皮肤湿冷等症状,属于急性发作的严重全身性疾病,病情进展快,恶性程度较高。目前,临床多采用去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克,但该病多发于中老年或免疫缺陷人群,加之原有的基础代谢疾病、致病菌感染,使得去甲肾上腺素的治疗效果不够显著,且长期用药易导致消化道不适等不良反应。因此,在抗炎治疗的基础上采用其他药物辅助治疗成为临床研究的热点。

重症脓毒症休克的主要发病机制在于患者出现全身性炎症或器官与血管内皮功能损伤,导致过氧化物和炎性递质释放,及血管通透性增加,增加了细胞与蛋白从血管壁溢出速率,导致血液循环系统中的组织血氧代谢和有效血容量不足,这不仅会致使外周血管增加,降低血管阻力,减少回心血量,形成血液微循环障碍,造成血流动力学和血管内皮功能紊乱,更会加重机体各组织器官缺氧和炎性损伤,造成恶性循环[8]。黄巍等[9]认为,临床治疗重症脓毒症休克应以缓解患者炎性反应为基础,减轻器官和血管内皮细胞损伤程度,同时调节血液微循环,改善机体免疫功能,维持患者血流动力学稳定,进而引导病症向良性发展。

去甲肾上腺素作为儿茶酚胺类药物,不仅可上调内皮型钙黏素表达水平,减轻细胞氧化应激反应和炎性反应,起到强效抗炎、抗感染和降低血液乳酸因子的效果,还可通过激活α肾上腺受体,促进患者血管壁和心肌组织收缩,增加外周血管阻力,增加心排出/回血量,降低心脏前后负荷,升高MAP[10],但去甲肾上腺素的药理机制侧重于抗炎和保持血流动力学稳定,对于机体器官和血管内皮功能损伤的改善效果不够显著,同时在血液微循环、血氧供给上仍达不到患者的治疗需求。乌司他丁是由人体尿液中分离纯化的一种糖蛋白,不仅能通过抑制溶酶体酶释放和胰蛋白酶、纤溶酶活性,减轻机体炎症刺激和血管内皮细胞损伤,缓解过度免疫应激,避免心肌间质纤维化,还可保护心功能,改善血液微循环,促使患者内脏器官灌注趋于正常,加快休克体征复苏,提高DO2和OI,从而降低死亡风险,提高患者抢救成功率[11-13]。

本研究结果显示,研究组抢救成功率及治疗结束后3 d MAP、DO2、OI高于对照组,且血清PCT、CRP水平及WBC、HR、不良反应总发生率低于对照组,表明乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克可有效纠正患者休克组织氧合代谢失调状态,发挥抗炎、抗感染作用,从而提高患者的抢救成功率。IgA和IgM作为调控免疫应激进程的重要表达因子,可反映机体炎症和氧化应激反应。本研究结果显示,研究组治疗结束后3 d血清IgA和IgM水平高于对照组,表明乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克可充分发挥免疫系统修复效果。此外,ET-1作为一种内源性长效血管收缩调节因子,其水平稳定有助于维持基础血管张力与心血管系统稳态,且Hcy作为DNA代谢的重要产物,当人体心肌细胞受损时,血清Hcy水平会急速升高,引起细胞毒性。本研究结果显示,治疗后研究组血清ET-1和Hcy水平低于对照组,进一步证实了联合治疗可减轻血管内皮组织损伤,促进血管内皮功能恢复。

综上所述,乌司他丁联合去甲肾上腺素治疗重症脓毒症休克的效果显著,能够提高患者抢救成功率,促使机体血流动力学和组织氧合功能稳定,改善免疫功能及血管内皮功能,且安全性较高。但受限于本研究纳入样本量较少,观察时间较短,可能会导致结论存在一定偏倚,后续仍需大样本量的多中心研究深入探究乌司他丁联合去甲肾上腺素对重症脓毒症休克患者血流动力学和免疫功能的影响。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。