地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症的疗效及安全性比较

黄文荣,米建锋

子宫内膜异位症(EMs)是一种常见的慢性妇科疾病,其特征为子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润,反复出血,继而引发疼痛、不孕、结节或包块等并发症[1]。目前临床治疗EMs的目的是减灭和消除病灶,减轻和消除疼痛,改善和促进生育,减少和避免疾病复发。对于行手术切除病变的患者,术后需联合药物长期使用以减少、避免疾病复发。促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)是EMs术后预防、控制复发的常用药物之一,但长期使用GnRHa会导致患者体内的雌激素水平长期处于低下状态,引发低雌激素血症引起的围绝经期症状、骨密度(BMD)下降、情绪不稳定、阴道不规则出血,部分年轻患者甚至出现永久性闭经等不良反应[2-3]。地诺孕素(DNG)作为一种新型高效孕激素,其作用机制不同于GnRHa,能够使机体的雌激素水平保持在治疗窗内,进而减少长期用药带来的不良反应[4]。现比较DNG与GnRHa联合腹腔镜手术治疗EMs的疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年10月钦州市第二人民医院收治的EMs患者90例,按照随机数字表法分为对照组和研究组,各45例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究获得医院伦理委员会审核批准。患者/家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与研究组临床资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)经B超及病理学检查确诊为EMs;(2)盆腔肿块直径≥5 cm;(3)具有腹腔镜手术治疗指征。排除标准:(1)既往有子宫手术史者;(2)EMs复发者;(3)合并其他妇科疾病者。

1.3 治疗方法 2组均采取腹腔镜手术治疗。对照组术后予以GnRHa治疗,即术后5 d给予注射用醋酸亮丙瑞林微球(Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection生产)3.75 mg,皮下注射,每28 d用药1次。研究组术后5 d口服地诺孕素片(上海汇伦江苏药业有限公司生产)2 mg口服,每天1次。2组均治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)性激素指标:于治疗前与治疗6个月后取患者空腹外周静脉血,离心后使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测孕酮(P)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。(2)骨密度(BMD):于治疗前与治疗6个月后使用X线骨密度仪检测患者腰椎BMD。(3)糖类抗原125(CA125)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平:于治疗前与治疗6个月后取患者空腹外周静脉血,离心后使用ELISA检测血清CA125、VEGF、MMP-2及MMP-9水平。(4)不良反应。

1.5 临床疗效判定标准 显效:治疗后,患者症状(痛经、月经异常、盆腔痛等)完全消失,B超检查显示盆腔无肿块;有效:治疗后,患者症状明显改善,但未彻底消失,B超检查显示盆腔肿块缩小;无效:治疗后,患者症状及盆腔肿块无明显改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 研究组治疗总有效率高于对照组(95.56% vs. 77.78%,χ2=6.153,P=0.013),见表2。

表2 对照组与研究组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 性激素与BMD比较 2组治疗前P、LH、E2水平、BMD及治疗6个月后LH水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组P、E2水平及对照组LH水平、BMD较治疗前降低,但研究组P水平低于对照组,E2水平及BMD高于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组治疗前后性激素与BMD比较

2.3 CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比较 治疗前,2组CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月,2组CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平低于治疗前,且研究组低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与研究组治疗前后CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比较

2.4 不良反应比较 研究组与对照组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(6.67% vs. 11.11%,χ2=0.137,P=0.711),见表5。

表5 对照组与研究组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

EMs是临床上发病率较高的一类妇科疾病,由于子宫内膜组织在子宫腔以外的部位生长形成异位病灶,且这些异位病变与正常子宫内膜一样对激素具有敏感性,伴随经期变化而引发炎性反应和阴道出血,对女性的健康和生活质量产生一定的影响。腹腔镜手术通过切除异位的子宫内膜组织来缓解症状,同时还能保留患者的器官和生育能力,但术后存在疾病复发风险,因此术后联合药物来控制、预防疾病复发具有重要意义[5-6]。

GnRHa为一种人工合成的GnRH衍生物,可通过刺激下丘脑—垂体—卵巢轴上游的GnRH受体抑制垂体前叶促性腺激素的分泌,起到抑制卵巢功能的作用,进而控制子宫内膜生长和周期性出血,缓解疼痛和出血症状[7]。GnRHa的作用在停药后即消失,为尽可能降低EMs患者术后复发风险,多数患者术后需长期用药,甚至终身管理。长期使用GnRHa会降低体内雌激素水平,导致围绝经期症状、骨质疏松,造成BMD下降、情绪不稳定、阴道不规则出血等不良反应。DNG是一种人工合成的高效孕激素,具有19-去甲睾酮及其孕酮衍生物活性,主要通过介导下丘脑—垂体—卵巢轴抑制卵巢功能,降低雌激素分泌,抑制卵巢排卵功能,从而使卵巢处于静止状态,仅分泌少量的雌激素维持患者的生理需求,抑制卵巢周期性激素改变,降低病灶活性,减轻患者的疼痛症状,改善患者的生活质量[8]。

CA125是一种糖蛋白,在卵巢上皮细胞、子宫内膜、子宫颈、胚胎等组织中均有表达[9],在EMs患者中呈过度表达。VEGF具有促进新生血管生成和维持血管壁完整性的作用,EMs的形成和生长需要大量的新生血管支持,故VEGF呈高表达。MMP-2、MMP-9能够降解和改变细胞外基质的成分和结构,导致子宫内膜异位组织的侵袭性增强,促进其向周围组织扩散和进展[10],在EMs患者中MMP-2、MMP-9呈高表达。由于EMs病灶具有类似子宫内膜的组织结构和功能,因此检测CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平能够反映病情严重程度。本研究结果显示,治疗6个月后,研究组CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平均低于对照组,表明与GnRHa DNG联合腹腔镜手术治疗EMs能够更有效地降低患者血清CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平,抑制新生血管生成,延缓病情。本研究结果显示,研究组治疗总有效率高于对照组,与段利利等[11]研究结果(研究组治疗总有效率为95.74%,高于对照组的78.72%)一致,表明DNG联合腹腔镜手术治疗EMs的疗效优于GnRHa。分析原因为DNG以核因子κB通路、p21Waf1/Cip1、p16INK4a、Bcl-2、Bcl-XL等因子为作用靶点,减少异位的病灶面积和数量[12];同时,DNG还可抑制卵巢功能,阻止排卵发生,从而缩短月经周期和抑制子宫内膜的生长;此外,DNG还可改变子宫内膜环境和血供,抑制异位症病灶的形成和发展。

LH、P、E2是临床上常见的性激素指标,能够反映机体的雌激素水平。EMs的发生与雌激素水平密切相关,雌激素在促进子宫内膜组织生长的同时也促进了异位病灶的生长[13]。雌激素能够促进降钙素分泌,抑制骨吸收,从而维持正常的骨代谢[14],因此体内雌激素水平下降,可造成骨代谢紊乱,骨吸收增加,骨形成减少,导致BMD下降[15]。本研究结果显示,治疗6个月后研究组P水平低于对照组,E2水平及BMD高于对照组,表明相比GnRHa,DNG联合腹腔镜手术治疗EMs能够改善患者的性激素及BMD。分析原因:DNG主要通过抑制预排卵和卵巢17β-雌二醇峰等抑制排卵,且并未影响促性腺激素分泌的中枢机制[16-17],可平衡雌激素水平,保持其维持在不刺激子宫内膜生长的同时尽可能地减少不良反应。

综上所述,相比GnRHa,DNG联合腹腔镜手术治疗EMs的疗效更加显著,能够更有效地改善患者的性激素及BMD,降低血清CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平,改善患者临床症状,同时减少药物不良反应发生风险。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。