职业性四氯化碳中毒致肝损伤患者的临床特征及谷胱甘肽的肝保护作用

靳伟东,韩月,杨建军,张明芳,何晓媛

四氯化碳是一种无色透明、易挥发的有毒液体,在工业上主要被用作溶剂,其也是一种常见的肝毒性化合物,可诱发急性肝损伤、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病,长期接触四氯化碳的职业人员为主要受害者。四氯化碳中毒已被列为我国法定职业病。已有多起临床案例报道了四氯化碳引起急/慢性中毒,表现为明显的神经、精神系统症状及肝功能损伤[1-2]。有研究发现,在四氯化碳中毒致早期肝损伤患者中,谷胱甘肽还原酶(GR)会早于转氨酶、碱性磷酸酶在人体血清和肝组织中表达出来[3]。因此,GR检测有助于早期诊断肝损伤。对于职业性四氯化碳接触人群,给予早期的临床诊断及治疗,防止疾病加重,可有效保护从业者的职业健康,并可极大地节省相应的医疗费用支出。现分析职业性四氯化碳中毒致肝损伤患者的临床特征及谷胱甘肽的肝保护作用,以期为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年1月—2022年12月于黑龙江省第二医院行健康体检时确诊的10例四氯化碳中毒致肝损伤患者为研究对象,患者均来自发动机制造公司职业性接触四氯化碳人群。样本量计算公式如下:根据既往报道四氯化碳接触者采用标准保肝方案治疗4周后GR阳性减少率为50%,标准方案联合谷胱甘肽片治疗4周后GR阳性减少率为75%,取α=0.05,β=0.2。将上述参数带入PASS 15.0软件进行计算。本研究经过黑龙江省第二医院医学伦理会审核批准(批准号:LL 2019-05)。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)在工作中接触四氯化碳;(2)GR增高。排除标准:(1)既往有基础慢性病史及饮酒史者;(2)不接受治疗者。

1.3 治疗方法 入组患者均按照《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》[4]给予标准化治疗,即予以水飞蓟素胶囊(德国马博士大药厂生产)140 mg口服,每天2次;并在标准化治疗方案基础上给予谷胱甘肽片(重庆药友制药有限责任公司生产)400 mg口服进行保肝治疗,每天3次,对患者进行随访监测,在第2周和第4周分别检测患者的血清GR及转氨酶。

1.4 观察指标与方法 (1)临床特征:记录患者的性别、年龄、临床症状及胃镜下表现。(2)实验室指标:于治疗前及治疗4周后采集受试者空腹静脉血3 ml,血凝后以3 500 r/min离心10 min后取血清,置于-20 ℃环境内冰冻保存,检测时仅可复溶1次;应用Cobas c 702 生化分析仪以速率法检测血清GR及天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平,具体操作严格按照试剂盒说明书进行。转氨酶阳性的截断值为40 U/L[5]。(3)不良反应:观察患者治疗期间呕吐、溃疡、皮疹、胸闷发生情况。

2 结 果

2.1 患者的临床特征 10例患者中,男性、女性各5例;年龄35～54(46.60±5.71)岁,患者多表现为头晕、乏力及消化道症状,胃镜下表现为浅表性胃炎。治疗4周后,患者血清GR、AST、ALT水平均呈下降趋势,且均下降至参考范围,见表1。

表1 10例患者的临床特征

2.2 患者治疗前后血清GR、AST、ALT水平比较 治疗4周后,患者血清GR、AST、ALT水平低于治疗前(P<0.01),见表2。

表2 患者治疗前与治疗4周后血清GR、AST、ALT水平比较

2.3 不良反应 10例患者中,出现呕吐1例(10.00%)、溃疡1例(10.00%)、胸闷2例(20.00%),均未出现皮疹,以上不良反应症状均较轻微,均通过停药或对症治疗后好转或痊愈,见表3。

表3 10例患者治疗期间不良反应发生情况

3 讨 论

四氯化碳是肝脏毒理学中研究较多的亲肝性毒物,对肝脏具有较强的损伤作用。谷胱甘肽在机体中发挥着重要的作用,人体中的谷胱甘肽分为还原型和氧化型,还原型谷胱甘肽是细胞的修复剂,具有解毒、修复细胞、保护肝脏的作用,也是一种含疏基的三肽化合物,其能对人体氧化还原系统基酶起活化作用,还能与亲电子基与自由基等有害物质结合,从而产生解毒和保护细胞的作用[6]。GR在急/慢性病毒性肝炎诊断与治疗中具有指导价值,可有效诊断早期肝脏损伤,其与ALT、AST可全面评估肝损伤程度[7-9]。本研究10例患者在标准治疗方案的基础上加用谷胱甘肽治疗后,患者的血清GR水平降低至参考范围内,表明谷胱甘肽对四氯化碳中毒致肝损伤患者具有较好的治疗效果和肝保护作用,但基于纳入样本量较小,其具体作用机制还需要进一步分析探讨。在急性中毒性肝病治疗上,除针对病因治疗外,还需对症治疗和支持治疗,实施抗氧化治疗方案,除补充维生素C、E外,还原型谷胱甘肽作为抗氧化药物也被建议用于急性中毒性肝病的治疗中。此外,本研究中有4例患者出现轻微不良反应,均通过停药或对症治疗后得到好转或痊愈。谷胱甘肽是相对安全的,可能会引起轻微的呕吐、溃疡、胸闷等不良反应,但经停药或减少剂量后消失,如出现严重症状进行对症治疗即可痊愈。

目前,动物实验已证实谷胱甘肽具有肝保护作用,如崔晓鹏等[10]进行的动物实验结果表明,还原型谷胱甘肽可减轻急性肝损伤所致的肝细胞损伤,并具有抑制肝纤维化的作用,能够调控p-p38、p-ERK1/2等相关蛋白的表达水平;乔靖怡等[11]分析了四氯化碳中毒致早期肝损伤大鼠血清α-谷胱甘肽S转移酶(α-GST)的变化,结果显示,大鼠血清α-GST的ROC曲线下面积为0.629,表明α-GST对早期肝损伤具有一定的诊断价值;石小枫等[6]研究表明,还原型谷胱甘肽灌胃及腹腔注射给药能够降低四氯化碳致慢性肝损伤大鼠的ALT、AST水平,表明还原型谷胱甘肽对慢性肝损伤有明显的保护作用,其另一项研究也表明了还原型谷胱甘肽对四氯化碳中毒致急性肝损伤具有保护作用[12]。

四氯化碳中毒多与职业接触有关。在《职业性急性四氯化碳中毒诊断标准:GBZ 42-2002》[13]明确了四氯化碳中毒诊断原则,也对中毒的诊断和分级做了详细说明,短期接触高浓度四氯化碳的职业人群,出现中枢神经系统以及肝肾功能受损的临床表现时,方能诊断中毒,该标准中也明确了中毒性肝病的诊断和分级,目前仍是以血清ALT水平为参考指标,对于轻度急性中毒性肝病判断标准为ALT水平超过参考区间,且临床表现异常。随着急性中毒性肝病的严重程度,患者血清胆红素水平也呈异常升高状态,患者体征更加明显。根据疾病严重程度划分,轻度表现为肝脏质软、肝脏肿大,轻度黄疸;重度可发生为肝性脑病、重度黄疸,甚至腹腔积液及肝肾综合征[14]。相关研究表明,当凝血酶原时间延长时会有出血倾向[15]。

职业性四氯化碳中毒患者的临床特征、治疗和预后在国内已有多个报道。有研究分析了四氯化碳等混合有机溶剂致急性中毒性肝病患者的临床特征发现,患者主要表现为不同程度的头晕、乏力、呕吐、胸闷、恶心、食欲不振和上腹部胀痛等症状,部分患者肝功能指标异常,其中血清ALT水平表现为升高(48～1 780 U/L),血清AST水平也呈现升高趋势(49～1 206 U/L),经还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁等药物保肝治疗后,患者均可痊愈出院,随访1～6个月患者血常规、生化指标均表现正常,未发现不良症状或后遗症[16]。还有研究回顾性分析了43例急性四氯化碳中毒性肝病患者的临床症状及胃镜下表现,患者主要表现为乏力、恶心、呕吐和腹痛等消化道症状,伴黄疸和头晕,血清总胆红素水平为(16.5±13.4)μmol/L,ALT水平为(273±171)U/L,有28例患者胃镜下表现为轻度至重度浅表性胃炎,患者经还原型谷胱甘肽等药物保肝治疗后肝功能均恢复正常[2]。本研究10例患者的临床表现为头晕、乏力及消化道症状(恶心、呕吐),胃镜下表现为浅表性胃炎,经还原型谷胱甘肽治疗后均能得到一定恢复,血清AST、ALT水平也可恢复至参考范围。综上可见,急性四氯化碳中毒性肝病患者的肝损伤程度多为轻中度,经谷胱甘肽治疗可好转。

综上所述,职业性四氯化碳中毒致肝损伤的程度多为轻中度,患者多表现为头晕、乏力及消化道症状,并伴胃镜下表现为浅表性胃炎,谷胱甘肽具有肝保护作用,经该药物治疗后患者大多预后良好。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。