罗沙司他治疗肾性贫血的疗效及对认知障碍的影响

熊梅梅,万云,曹春瑜,汪国平,严文君

肾性贫血在临床较为常见,属慢性肾脏病常见并发症,由于肾功能严重受损,在一定程度上减少了促红细胞生成素所致。该并发症的发生可使慢性肾脏病病情进一步加重,同时有诱发肾功能衰竭风险,对患者生命安全构成严重威胁。患者以胸闷、气促、畏寒、心悸、疲惫、注意力难集中、嗜睡、活动能力下降、肌无力等为主要表现,且因贫血可引发脑灌注不足,受脑缺氧影响,加之叶酸、铁、维生素B12等物质的缺乏,有较高的认知障碍发生风险。现阶段,对于肾性贫血治疗时,以原发病治疗为重点,运用铁剂、促红细胞生成素等纠正贫血[1]。罗沙司他属小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,可促进红细胞生成素合成,调节铁代谢,可有效纠正贫血症状[2-3]。本研究观察罗沙司他治疗肾性贫血的疗效及对认知障碍的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—2021年10月赣南医学院第一附属医院收治的肾性贫血患者80例,根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组40例。符合。观察组男28例,女12例;年龄24～67(47.29±3.25)岁;慢性肾脏病病程1～9(3.48±0.45)年。对照组男26例,女14例;年龄23～69(47.42±3.29)岁;慢性肾脏病病程1～10(3.52±0.43)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合《慢性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[4]相关诊断标准;(2)由慢性肾脏病所致贫血;(3)病情呈稳定状态;(4)患者或家属对本研究内容知情,并签署知情同意书。排除标准：(1)重要脏器存在严重功能不全者;(2)恶性肿瘤患者;(3)机体存在营养不良或慢性活动性出血者;(4)本研究用药过敏者;(5)近期有贫血药物服用史者。

1.3 治疗方法 对照组采用常规治疗,即开展规律血液透析,每周3次,每次4 h,透析模式为HD模式。观察组在对照组基础上给予罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司生产]起始剂量每次100 mg(体质量45～60 kg)或120 mg(体质量>60 kg)透析当天口服,给药前1周,停用重组人促红细胞生成素。监测血红蛋白(Hb)水平,每2周1次,结合Hb水平调整剂量。2组均治疗12周。

1.4 观察指标与方法 (1)贫血及铁代谢指标：分别于治疗前后,采集患者空腹静脉血4 ml,取EDTA抗凝管分2份保存并送检验科,应用血细胞分析仪检测贫血指标,包括血细胞比容(Hct)、Hb;应用全自动生化分析仪检测铁代谢指标,包括转铁蛋白(TRF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合力(TIBC)。(2)氧化应激反应指标：包括总超氧化物歧化酶(T-SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO),采取晨起空腹肘静脉血4 ml,置于肝素抗凝管,高速离心分离血浆,置于-70 ℃保存。T-SOD采用黄嘌呤氧化酶法检测,MDA采用硫代巴比妥酸(TAB)法检测,NO采用硝酸还原酶法检测,检测试剂盒由南京建成生物工程研究所提供,严格按照说明书进行检测。(3)血清炎性因子：包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6),均采用酶联免疫吸附法检测。(4)认知障碍评分：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估认知障碍,MoCA量表包括计算、注意力、执行、记忆、视结构、语言、时间定向力、空间定向力8个方面,总分为30分,<26分为存在认知功能障碍。

1.5 疗效评定标准 显效：治疗后Hb水平较治疗前增加>20 g/L,或12周时达到减量标准;有效：治疗后Hb水平较治疗前增加10～20 g/L,或12周时达到维持目标标准;无效：治疗后Hb水平较治疗前增加<10 g/L,或较治疗前降低。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率为95.00%,高于对照组的75.00%(χ2=6.275,P=0.012),见表1。

2.2 贫血及铁代谢指标比较 治疗前,2组患者Hct、Hb、TRF、TSAT及TIBC水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者Hct、Hb、TRF、TSAT及TIBC水平均高于治疗前,且观察组高于对照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后贫血及铁代谢指标比较

2.3 氧化应激反应指标比较 治疗前,2组患者T-SOD、MDA及NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者T-SOD、NO水平均高于治疗前,MDA水平均低于治疗前,且观察组变化幅度大于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后氧化应激反应指标比较

2.4 血清炎性因子比较 治疗前,2组患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者hs-CRP、TNF-α及IL-6水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血清炎性因子比较

2.5 认知障碍评分比较 治疗前,2组患者认知障碍评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者认知障碍评分均高于治疗前,且观察组高于对照组(P<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后认知障碍评分比较分)

3 讨 论

目前,受危险因素增多影响,在全球范围内,慢性肾脏病发病率呈逐年上升趋势。多数慢性肾脏病患者合并肾性贫血,若未制定有效方案进行及时治疗,可严重影响疾病预后。肾性贫血有较为复杂的发病机制,促红细胞生成素减少,以及机体自身对铁元素的吸收、使用能力下降,均为对肾性贫血构成影响的因素。同时,氧化应激、炎性反应、透析不充分、隐匿性失血也与肾性贫血的发病相关。肾性贫血治疗以铁剂、促红细胞生成素最为常用,但仍有局限,促红细胞生成素为皮下注射,造成患者的依从性差,对铁剂有依赖性,铁缺乏或铁利用率差可影响促红细胞生成素的效果。另外,铁剂经口服途径给药,机体吸收状况差,并易引发胃肠不适,经静脉途径补充铁剂,可造成铁过载、过敏,增加机体感染事件发生率。促红细胞生成素的使用可有心血管事件发生增加、静脉血栓形成、血压控制不佳、肿瘤复发等风险,炎性反应状态下促红素抵抗,易存在Hb不达标。

对于罹患慢性肾脏病的患者而言,易并发认知障碍,其发生与肾脑轴假说具一定相关性,即肾功能表现为下降状态后,患者认知障碍风险即会增大。发病机制分析：(1)大脑与肾脏的血流动力学相似,均易受到呈相似特征的微血管病理过程的影响;(2)氧化应激经脑内的生化和结构变化可造成认知障碍;(3)激素紊乱和兴奋性与抑制性神经递质间出现失衡,与发病机制有关。另外,针对贫血造成的认知障碍,现阶段临床包括几种假设：(1)贫血可能引发脑灌注不足,造成脑功能障碍;(2)Hb在大脑的氧运输和存储中价值突出,贫血可能因脑缺氧而引发明显认知障碍;(3)促红细胞生成素低水平可诱导细胞凋亡,损害机体认知功能;(4)铁、叶酸和维生素B12物质缺乏,也可造成认知功能出现下降。即肾性贫血症状与认知功能有紧密关联,甚至改善贫血可促进认知障碍逆转。

罗沙司他为近年被引起广泛重视的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,此药于低氧环境下,可发挥调控促红细胞生成素基因转录的作用,并经对缺氧诱导因子(HIF)降解形成抑制,促HIF在不缺氧的前提下,可有效表达,进而上调红细胞生成素水平,并对TRF受体活动进行强化,促其在一定程度上升高,进而使贫血症状得以显著改善[5-6]。本研究结果显示,治疗12周后,2组贫血指标(Hct、Hb)和铁代谢指标(TRF、TSAT、TIBC)均较治疗前升高,且观察组变化幅度大于对照组。对于慢性肾脏疾病患者,其机体铁剂不同程度丢失,营养状况不佳,可造成铁代谢出现异常,使用罗沙司他治疗后,可对机体铁代谢水平起到有效调节作用,并促进铁的吸收,明显提升机体吸收及利用铁元素率,也可对促红细胞生成素在机体的合成起到调节效果,提高Hb、Hct[7-8]。此外,罗沙司他还具有对内源性促红细胞生成素水平维持的效果,使Hb保持稳定,减小炎性反应对机体造成的损害,且可降低铁调素水平,对贫血起到纠正效果[9]。

罗沙司他作为一种脯氨酰羟化酶抑制剂,除了上述治疗贫血的作用外,其对神经具有重要的损伤后修复作用,包括对脊髓损伤事件后局部微环境的改善,为骨髓干细胞移植奠定基础,并促大鼠抑郁样行为、帕金森症状改善,以及在视网膜脱离后,可在一定程度上保护视网膜光感神经细胞。本研究结果显示,治疗12周后,2组氧化应激反应指标NO、T-SOD水平均较治疗前升高,MDA水平较治疗前降低,且观察组变化幅度大于对照组。此外,肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素,有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。目前,罗沙司他在肾性贫血治疗中应用价值较高,不仅可改善患者贫血状况,还可减轻炎性反应。由于微炎性因子与肾性贫血关系密切,同时微炎性因子也与慢性肾脏病患者认知障碍密切相关。本研究结果显示,治疗12周后,2组患者认知障碍评分均较治疗前升高,且观察组高于对照组。黄玉平等[10]研究表明,通过对肾性贫血患者采用罗沙司他治疗,并与采用红细胞生成素的对照组进行比较,结果显示,采用罗沙司他治疗患者的总有效率高,临床症状、相关炎性因子改善情况均优于对照组,充分证实罗沙司他的治疗效果,为患者获得理想预后提供坚实基础,进而提升生存质量。

综上所述,罗沙司他治疗肾性贫血的效果好,可改善贫血、铁代谢指标、氧化应激反应指标,降低炎性反应程度,促进认知功能恢复。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。