基于FAERS 的对乙酰氨基酚药物不良反应性别差异信号分析

崔润丽

（河北化工医药职业技术学院质量检测与管理系，石家庄 050026）

对乙酰氨基酚（N-乙酰基-对氨基苯酚、扑热息痛）为乙酰苯胺类衍生药物，是应用最广泛的镇痛和退烧药之一，临床上常用于成人及儿童的感冒发烧、头疼眩晕和其他疾病所引起的轻度至中度的疼痛、发热[1-2]。由于男性和女性在药代动力学、毒理动力学及药效学方面存在差异[3]，临床上应用某些药物时其不良反应也存在性别差异。因此研究对乙酰氨基酚不良反应在性别上的不同表现，对于提高该药的有效性和安全性、避免和减轻不良反应具有重要意义。目前，尚无对乙酰氨基酚性别差异不良反应的数据研究。本文研究数据集来源为美国食品药品监督管理局不良反应报告系统（food and drug administ-ration advers event reporting system，FAERS）中所记录的不良反应报告，使用比值失衡测量法进行不良反应信号检测。分析挖掘对乙酰氨基酚药物不良反应的性别差异信号强度，进行药物警戒和安全性监测，更好的为不同性别患者使用对乙酰氨基酚提供用药决策支持以及在科研时充分考虑性别带来的影响。

1 资料与方法

1.1 数据来源及筛选 本研究使用数据来源于美国FAERS[4]数据库。该数据库包含了各种药物和生物制品的不良反应报告，均来自医疗保健提供者、患者和药品制造商等。报告中包含了药品的名称、用药方式、不良反应的描述和严重程度等信息。

本研究提取2004 年1 月1 日—2022 年12 月31 日不同性别的不良反应报告，进行了数据筛选，删除其中的重复项、缺失项和错误报告。

1.2 研究方法 使用国际医学用语词典（medical dictionary for drug regulatory activities，MEDDRA）的首选语（preferred terms，PT）进行检索。检索药物名称为：ACAMOL、TYLENOL、APAP、ACETOMINOPHEN、EXCEDRIN、DATRIL、PANADOL、PARACTAMOL、ACETAMINOPHEN。将所有报告整理合并，依据性别分类，并将其归类到不同的系统器官分类（system organ classification，SOC）。使用比例失衡测量法[5]进行研究，见表1。

表1 比例失衡测量法四格表Tab.1 Proportional imbalance measurement method four fold table

使用报告比值比例（reporting odds ratio，ROR[6]）、比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）、多项伽玛泊松分布缩减法（multi-item gamma poisson shrinker，MGPS）进行分析，检测算法公式与标准见表2。

表2 检测算法Tab.2 Detection algorithm

2 结果

2.1 基本情况 共提取报告231 264 份，经筛选后保留217 935 份。按性别分类后，共获取女性不良反应报告85 643 份，男性132 244 份。

2.2 不良反应信号检测结果 按照不良反应报告数进行排序，在PT 层面，女性相较于男性更可能发生恶心、疼痛（报告中未记录具体部位）、呕吐、头痛、腹泻、焦虑、抑郁、腹部疼痛、关节痛等不良反应，见表3。按照不良反应性别关联性强弱，女性相较于男性更可能发生慢性胆囊炎、慢性鼻窦炎、干燥综合征、胆绞痛、视力下降、胃炎、牙周炎等不良反应，见表4。

表3 女性对乙酰氨基酚不良反应报告数排序前20 位风险信号检测结果Tab.3 Ranking of top 20 risk signal detection results for adverse event reports of acetaminophen in women

表4 女性对乙酰氨基酚不良反应关联性排序前10 位风险信号检测结果Tab.4 Ranking of the top 10 risk signal detection results for adverse events related to acetaminophen in women

按照不良反应报告数进行排序，在PT 层面，男性相较于女性更可能发生低血压、胸痛、急性肾功能衰竭、心肌梗死、高血压、肾功能衰竭、败血症、皮疹、呼吸衰竭等不良反应，见表5。按照不良反应性别关联性强弱，男性相较于女性更可能发生胃穿孔、腹股沟疝、尿液颜色异常、横纹肌溶解症、肾功能衰竭、大便形状不规则、急性呼吸窘迫综合征、氧饱和度降低、尿潴留、肺充血等不良反应，见表6。

表5 男性对乙酰氨基酚不良反应报告数排序前20 位风险信号检测结果Tab.5 Ranking of top 20 risk signal detection results for adverse event reports of acetaminophen in men

表6 男性对乙酰氨基酚不良反应关联性排序前10 位风险信号检测结果Tab.6 Ranking of the top 10 risk signal detection results for adverse events related to acetaminophen in men

2.3 不良反应累及的系统器官 使用BinPortal 数据库（http：//purl.bioontology.org/ontology/MEDDRA）查询各PT 对应的MEDDRA 属于集中系统器官分类（system organ class，SOC），对上述阳性信号多的PT 进行SOC 分类排序，结果见表7、8。

表7 女性PT 阳性信号系统器官分类排序Tab.7 System organ classranking of positive PT signals in females

表8 男性PT 阳性信号系统器官分类排序Tab.8 System organ classranking of positive PT signals in males

2.4 信号结果可视化 针对对乙酰氨基酚性别差异性不良反应信号挖掘结果进一步分析，绘制了“火山图”（散点图）进行信号的可视化结果展示，火山图纵轴取-log10P 值为刻度，横轴取log2ROR 值为刻度，结果如图1 所示。图中点表示药品和不良反应的结合，虚线右侧红色代表女性患者更可能发生的潜在不良反应，左侧蓝色代表男性患者更可能发生的潜在不良反应。

图1 对乙酰氨基酚性别差异风险信号火山图Fig.1 Volcano map of gender difference risk signals for acetaminophen

3 讨论

在确定药品疗效时一般采用随机对照试验进行评判，但其在药品不良反应的评判上存在缺陷，并且在评价不同性别的不良反应发生情况方面尤其不足。利用上市后的药物服用不良反应检测报告，收集大量真实不良反应数据，充分挖掘药物在不同性别间的差异性，可为个体化用药提供参考，辅助医师制定个性化的诊疗方案，提高临床药物使用的合理性和可靠性。FAERS 数据库公开了自2004年第一季度至2022 年第四季度的所有不良反应报告，每季度都有更新，数据量大、可靠性高，为进行药品的不良反应筛查监测分析提供了有效支撑。

对乙酰氨基酚主要在胃肠道内被吸收[7]，因此会发生一些胃肠系统的不良反应。Dwidmuthe 等[8]研究结果显示，服用对乙酰氨基酚后会出现恶心、呕吐等不良反应。Rodriguez-Moralles 等[9]研究发现，在服用对乙酰氨基酚后有6.1%（95%CI：2.4%～9.7%）的患者出现了腹泻症状。Ahuja 等[10]比较口服和静脉注射对乙酰氨基酚治疗发热儿童时的效果发现，静脉注射患者中4%出现了便秘和口干的症状。Gonzalez-Valcarcel 等[11]研究表明，随着服用对乙酰氨基酚剂量的增加，不良反应出血症状的风险也随之增加。Hinz 等[12]通过分析流行病学数据发现，当高剂量的对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠、阿司匹林等环氧合酶抑制剂同时服用时会增加胃肠道疾病风险。在本研究中，胃肠系统的不良反应报告数中共有11 620 例，其中女性7 927 例（68.2%），男性3 693例（31.8%）。与男性相比，女性更容易表现出恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、消化不良等不良反应；而男性多见便秘、肠炎、结肠息肉、直肠周围脓肿、肛瘘等不良反应。

对乙酰氨基酚在神经系统方面的不良反应主要有头痛、焦虑、抑郁、感觉迟钝、情绪低落[13]且此类不良反应女性的发生率明显高于男性，男性神经系统相关不良反应主要是嗜睡[14]。对乙酰氨基酚可以很容易穿越血-脑屏障，并均匀分布在整个中枢神经系统[15]，通过抑制中枢神经系统中的脂氧合酶，影响疼痛感知和体温调节[16]，这也是对乙酰氨基酚可缓解头痛和降低发热的原因。然而其可以穿透血-脑屏障就无法避免对脑细胞的不良反应。多项研究表明，对乙酰氨基酚会对中枢系统产生不良反应[17-18]，长期服用对乙酰氨基酚会导致用药性头痛[19]。

多项研究表明，服用过量对乙酰氨基酚会导致肝损伤和肝坏死[20-22]，且此不良反应并未发现明显性别差异，因此在本文研究中不作为重点进行讨论。

正常情况摄入的对乙酰氨基酚中90%代谢为无毒化合物，5%不代谢均以原形从尿液排除体外，其余则转化为有毒化合物——N-乙酰基-对苯醌亚胺。后者与肝谷胱甘肽结合，随后从尿液中排出。当过量摄入时，有毒的N-乙酰基-对苯醌亚胺不能全部与肝谷胱甘肽结合，会通过肾脏排泄，可能会造成肾小管缺血损伤、急性肾小管以及肾脏坏死[23]。横纹肌溶解症也是对乙酰氨基酚的不良反应之一，其会导致受损肌肉细胞中的肌红蛋白释放到循环系统中，导致急性肾损伤[24]。男性相较于女性更易发生肾功能衰竭和横纹肌溶解症。Alameri 等[25]研究静脉注射对乙酰氨基酚后血压的变化情况，在注射后15 min 或更短的时间内，34%的患者收缩压下降了1～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），26%收缩压下降了6～10 mmHg。Young 等[26]研究也表明，对乙酰氨基酚会导致低血压。本研究发现，男性低血压有627例，女性602 例，男性相较于女性更容易发生低血压。

综上所述，对乙酰氨基酚可造成胃肠系统、神经系统、肝脏系统、肾脏系统、血液系统以及肌肉及结缔组织的一些不良反应，过量使用更是可能造成肾功能衰竭等严重不良反应。然而多数研究均未考虑其在性别差异上的问题，本研究通过FAERS 提供的报告发现男性相较于女性更容易发生肾脏系统和呼吸系统的不良反应，女性更容易发生神经系统方面的不良反应。本文讨论了各种相关的不良反应以及通过ROR、PRR、BCPNN、MGPS 算法量化比较了男女性在其中的差别，为临床用药提供了一些参考以及不良反应信号挖掘提供了一定的研究思路和方向。