化学药物对免疫性血小板减少症(ITP)临床疗效的研究进展

邹薇,汪静,秦悦莹,李心怡,何淑萍,陈雪娇

(湖北文理学院 医学部,湖北 襄阳 441053)

1 免疫性血小板减少症概述

免疫性血小板减少症(ITP)是由抗体介导的血小板破坏合并血小板产生受损而引发的疾病,尽管大多数ITP患者被鉴定为具有针对特定血小板膜糖蛋白的抗体,但产生针对血小板自身抗体的触发因素目前尚不清楚。ITP可以分为原发性ITP和继发性ITP,原发性ITP被定义为在没有可能与血小板减少症相关的其他原因或疾病的情况下,孤立性血小板减少<100×109/L。与继发性ITP不同,继发性ITP与其他疾病相关,如感染、药物作用、风湿病或淋巴增生性疾病。目前有数据报道ITP的发病率约(6～14)/100 000,造成了重大的经济负担。静脉注射免疫球蛋白和抗RhD免疫球蛋白是典型的一线治疗和挽救性治疗,但这些化学药物通常不会使成人患者获得持久缓解。因此,大多数需要治疗的患者需要后续一线治疗,例如促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)、利妥昔单抗、地塞米松等,但不同一线、二线类的药物具有不同的副作用(表1)[1]。

表1 ITP部分治疗药物的剂量、反应率和副作用

在对ITP患者进行后续治疗的选择时,需涉及考虑手术风险、药物副作用、生活质量和财务成本等问题。为进一步探索和总结ITP治疗的新进展,本文就治疗ITP的多种新型药及联合治疗的研究进展进行综述。

2 临床常见治疗ITP药物

2.1 皮质类固醇药物

皮质类固醇药物,主要指糖皮质激素类药物。其主要作用于垂体肾上腺皮质系统,常用的皮质类固醇治疗方案包括低剂量的塞米松和标准剂量泼尼松,其可以通过免疫抑制机制治疗ITP。皮质类固醇药物通过直接作用于淋巴细胞,促进细胞凋亡,抑制T细胞激活及B细胞分化,在一定程度上抑制巨噬细胞产生及趋化,进而促进血小板生成,降低血小板清除率,导致血小板计数升高。但长期应用皮质类固醇药物可发生高血压,高血糖、急性胃黏膜病变等不良反应,部分患者可出现骨质疏松﹑股骨头坏死。

2.1.1 地塞米松

高剂量地塞米松通过在mRNA水平和蛋白水平显著减少循环B细胞激活因子的量,从而调控B细胞的成熟和T细胞的激活。目前已证实大剂量地塞米松(40 mg/d,连续9 d)的短期疗程是成人ITP的有效初始治疗,初始缓解率为42%。此外,该疗法耐受性良好,副作用比接受常规剂量泼尼松龙较长时间的患者小,且短程地塞米松有可能预防长时间使用药物相关的毒性,包括体重增加和骨质疏松等,同时也会导致急性毒性,包括认知障碍、高血压和高血糖。有研究表明高剂量地塞米松不能长期缓解ITP,因此,临床在给予难治性ITP患者地塞米松药物治疗的基础上,联合其他药物干预,有利于提高临床疗效﹐降低复发率,对促进患者预后具有重要意义。但该类药物的用量对用药安全性具有一定影响,2020年ITP诊治中国指南[2]表明高剂量地塞米松40 mg/d可持续4 d口服或静脉给药,无效或复发患者可重复1个周期。

2.1.2 泼尼松

泼尼松是ITP的标准初始治疗,约三分之二的患者有效。通常剂量为1 mg/(kg·d)(最大剂量80 mg/d,分次或顿服),起效后应尽快减量,目标为6～8周停用,减停后不能维持疗效患者考虑二线治疗。初始缓解率为70%～80%,但复发率高,远期缓解率低[3]。此外,它可以通过对血管的直接影响来减少出血,与血小板计数增加无关。Wei等对高剂量地塞米松和泼尼松进行了比较,结果表明相较于常规泼尼松作为ITP的初始治疗,1或2个疗程的高剂量地塞米松提供了更有效、更快速的反应,且具有更长期的预后和更好的耐受性。

2.2 促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)

2.2.1 艾曲泊帕

艾曲泊帕是一类新型口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂,艾曲泊帕通过与TPO受体的跨膜结构域选择性相互作用以此与内源TPO发挥协同作用,然而其不与TPO竞争且不诱导TPO抗体的产生,保证ITP患者的血小板可稳定提升至安全水平。艾曲泊帕常用于治疗患有脾切除术反应不佳的成人慢性免疫性血小板减少症的患者。有研究结果显示,艾曲泊帕治疗ITP患者的长期应用耐受性良好、具有可持续的长期疗效。

2.2.2 罗米司汀

罗米司汀是一种通过促进血小板产生的血小板生成素模拟肽类药物。有体外研究发现,罗米司汀对TPO受体有高度的亲和力和活性,可以使受体酪氨酸磷酸化,进一步激活JAK/STAT信号通路,与TPO有相同的作用过程途径[4]。

现今,罗米司汀已被美国和欧洲国家用于治疗ITP,而往常临床常用的治疗ITP的手段例如皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术的治疗效果并不是很好。有一些已有实验表明患者对罗米司汀的耐受能力比较好,作用效果持续有效,大多数患者每周注射一次,一些患者可以随着时间推移减少用量,且治疗过程中伴随的副作用较少[5],但部分患者在使用罗米司汀治疗时会出现轻微的注射后疼痛、关节痛、头痛、骨髓纤维化等不良反应[6],其中骨髓纤维化的发病率较高。同时,有更进一步研究发现ITP患者和普通人群比较,更易于发生动静脉血栓,但是使用罗米司汀治疗并未增加血栓的发病率。

2.3 免疫抑制剂

2.3.1 环孢素

环孢素是一类临床上广泛使用的强效免疫抑制剂,有多项研究表明,环孢素在调节多种免疫细胞类型和相关炎症因子中发挥着重要作用,具有抑制辅助性T细胞、CD8+T细胞活性的作用,并可通过抑制IL-2从而抑制T淋巴细胞的增殖和分化。环孢素是治疗ITP的主要二线药物,它可通过调节ITP患者的异常免疫细胞,从而抑制异常激活的免疫反应,并在抗血小板自身抗体包被的血小板保护中发挥着相关重要作用。临床实践发现,环孢素用于治疗难治性ITP的有效率高,以环孢素为主的联合治疗可以提高患者的总缓解率和完全缓解率,降低了病人的复发率,但长期应用环孢素会产生一系列不良反应,如肌痛、头痛、血压升高等,不利于患者的预后治疗[7]。

2.3.2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一类具有免疫抑制作用的抗代谢化学药物,它可通过抑制DNA和RNA的合成,从而阻碍淋巴细胞增殖,并能达到有效预防细胞增生的目的。目前硫唑嘌呤主要用于治疗各种自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、自身免疫性肝炎等),在大多数发展中国家,它是一种成本效益低且容易获得的药物,在自身免疫性疾病中具有良好的疗效和安全性,且应用前景广阔。与环孢素相比,硫唑嘌呤具有价格低廉的优势。但单独应用硫唑嘌呤可能会引起骨髓抑制、淋巴细胞减少、免疫球蛋白生成减少和白细胞介素2(IL-2)分泌减少等不良反应,推测将硫唑嘌呤与其他有效治疗ITP的药物联用,可提高其应用的安全性。

2.4 分子靶向药物

2.4.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一类以应用于人类B淋巴细胞表面中的CD20抗原为靶点的单克隆抗体,目前在医学上也已被批准用来诊断B细胞淋巴瘤。B细胞在自身免疫性疾病中主要负责产生自身抗体,如果自身反应性B细胞被清除,那自身免疫性疾病将可以得到有效治疗。目前,针对患有ITP的成人和儿童的研究已经证明了利妥昔单抗的益处,其治疗有效率为25%～68%。有研究报道,利妥昔单抗耐受性良好,无明显副作用。目前临床上最常见的副作用是输液所引发的发烧、僵硬和短暂性低血压等不良反应,但通常只发生在第一次输液期间。发生上述情况时只需暂时停止输液,随后以较慢的速度进行输液,并通过大剂量注射葡糖皮质激素和抗组胺药便可迅速逆转。

2.4.2 福他替尼

ITP主要由血小板自身抗体引起,其可加速脾脏巨噬细胞对血小板的吞噬和破坏,并抑制血小板的产生。巨噬细胞上抗血小板自身抗体Fc区与Fc受体结合后通过激活脾酪氨酸激酶(SYK)信号通路来参与巨噬细胞骨架重排的启动过程。因此,抑制SYK已成为治疗ITP治疗靶点之一,并且在患有ITP的啮齿动物模型和人类研究中已经证实了其可以减少抗体介导血小板破坏发生的数量。福他替尼是一种口服的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,在类风湿性关节炎中具有较好的作用,FDA于2018年4月批准福他替尼用于治疗成人慢性ITP。在两项相同的、为期24周、随机双盲、安慰剂对照的3期多中心研究中显示,福他替尼组17%的患者有稳定的反应,而安慰剂组为2%;福他替尼组有43%的患者有临床意义的总血小板反应,而安慰剂组为14%。同时研究结果表明福他替尼可有效缓解ITP,且不良反应可控[8],同时福他替尼优于其他治疗方法的优点可能是其具有抗血栓的作用,但具体疗效仍需进一步的临床试验来确定。

2.5 去甲基化药物

2.5.1 低剂量的西他滨

低剂量地西他滨是一种去甲基化剂,可能会影响细胞分化和成熟。它可通过掺入DNA并捕获DNA甲基转移酶(DNMTs),导致其蛋白酶体降解和整体DNA去甲基化。在ITP的患者中,外周血单个核细胞的DNA甲基转移酶和血浆S-腺苷同型半胱氨酸浓度均升高,且两者均降低了DNA的mRNA的表达。有报道证实,异常的DNA甲基化确实出现在ITP的病因中。在健康对照和慢性ITP成年患者中已经证明,该药物在培养中诱导了成熟的多倍体巨细胞,并增加了血小板的释放。

3 联合治疗

ITP具有不稳定性、复发性等特点,单一疗法无法维持ITP的缓解率。因此国内外学者提出了联合治疗的观点,通过利用不同药物的联合使用来延长患者的缓解时间并提高了ITP的缓解率。联合治疗主要包括:利妥昔单抗、地塞米松、rhTPO和艾曲泊帕等结合使用。

3.1 利妥昔单抗和地塞米松

先前研究表明,利妥昔单抗和地塞米松可以用于治疗ITP。JIA[9]等人通过对成人ITP患者进行随机对照试验,将利妥昔单抗和地塞米松联合治疗与地塞米松单药治疗进行了比较,干预持续时间至少为28 d,并报告了总缓解率、完全缓解率、部分缓解率、持续缓解率、复发率等。研究证明,与单独使用地塞米松相比,利妥昔单抗和地塞米松的组合诱导了高反应率和持续缓解率。4个周期的地塞米松与利妥昔单抗联合使用时明显比单独利妥昔单抗或单独使用地塞米松的疗效更好。因此,将此二药物作为治疗的新选择可能是传统治疗的良好替代方案,可改善长期反应并降低复发率。

3.2 利妥昔单抗和rhTPO

利妥昔单抗在单独使用时起效时间长,而rhTPO单独使用时起效时间快,但不能达到长期缓解的效果。当rhTPO和利妥昔单抗联合应用时,起效更快且持续力更强。在Zhou Hai[10]等人研究中,联合治疗组中79.2%的患者总体缓解,而利妥昔单抗单药治疗组缓解率为71.1%,联合治疗组完全缓解率为45.4%,而rhTPO单药治疗组为23.7%,与单药治疗组相比,联合治疗组的反应时间明显缩短。此外,利妥昔单抗和rhTPO联合组完全缓解率的提高可能与其抑制血小板破坏和促进血小板生成协同作用机制有关。

3.3 高剂量地塞米松和rhTPO

Yu[11]等人进行了一项前瞻性、随机对照临床试验,以高剂量地塞米松加rhTPO与单独使用地塞米松进行对照来判断对ITP患者的有效性和安全,实验发现与高剂量地塞米松单药治疗相比,高剂量地塞米松加rhTPO药物联合治疗使初始缓解和完全缓解的发生率更高。在整个随访期间,高剂量地塞米松加rhTPO组的总缓解持续时间比高剂量地塞米松单药治疗组更长,根据Kaplan-Meier分析估计,该种联合用药研究药物耐受性良好。综上所述,rhTPO联合高剂量地塞米松,与单独使用地塞米松药物相比,能够更快升高ITP患者的血小板水平,并能长期保持患者的血小板水平维持于安全范围内。

3.4 艾曲泊帕与高剂量地塞米松

艾曲泊帕属于一类新型血小板生成素模拟药物,可提高ITP患者的血小板计数。而大剂量地塞米松是ITP治疗的另一种选择,40 mg/d(4 d)最初对85%的患者有效,但有50%的患者在6个月内复发。研究表明[12],联合使用艾曲泊帕和高剂量地塞米松时,对地塞米松有快速反应的患者也表现出更快和更高的血小板释放反应。且所有患者的出血表现均消失,未发生不良事件,未观察到提示骨髓纤维化或静脉血栓形成的数据,药物组合耐受性良好。

4 讨论与展望

ITP是由血小板糖蛋白自身抗体介导的血小板加速破坏而引起的一种获得性自身免疫性疾病,其特征为血小板减少和出血。临床治疗药物主要有皮质类固醇激素、TPO-RA等药物。类固醇治疗经长期实践应用,其安全性和疗效已充分证实;此外,各种治疗剂,包括免疫抑制剂和TPO-RA均可用于治疗ITP。TPO-RA类药物可以和巨核细胞膜表面上的促血小板生成素受体结合,促进巨核细胞增殖、产生血小板,达到升血小板的目的,对于成人ITP该类药物具有可持续的长期疗效,且长期应用耐受性良好,但是仍存在鼻咽炎、血液中丙氨酸转氨酶含量升高等不良反应。TPO-RA类药物市场上价格昂贵、其具体的作用机制也尚不明确,未来我们将就TPO-RA类药物进行深入探究,以期为ITP提供更为精准有效的治疗手段。