副产对映体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺的消旋工艺研究

2024-01-10谢何青郭润喜

山东化工 2023年22期

谢何青,郭润喜

(1.湖州恒远生物化学技术有限公司,浙江湖州 313000;2.江苏麒祥高新材料有限公司,江苏淮安 223001)

盐酸度洛西汀(Duloxetine)用于治疗抑郁症,是一种对羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE) 再摄取具有双重抑制作用的口服制剂(SNRI),2004 年 8 月获得美国 FDA 和欧盟委员会批准用于治疗抑郁障碍。盐酸度洛西汀选择抑制性强,胆碱能副作用小,其疗效明显强于治疗抑郁症的传统药物,因此具有较高的安全性和很好耐受性,成为治疗抑郁症的首选西汀类药物,2021年的盐酸度洛西汀全球销售额约为17.8亿美元,国内的销售额为5亿元,预计 2025 年全球销售额将达 32 亿美元之多,具有很好的市场前景[1-3]。目前,国内各大药厂化学合成盐酸度洛西汀线路不同所产生的手性副产对映体也不相同,如齐鲁制药合成路线中关键手性中间体(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(本文简称S-丙胺)的制备方法是通过手性拆分剂L-二苯甲酰酒石酸与消旋体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺成盐反应后分离副产对映体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(本文简称R-丙胺)而得,而副产对映体R-丙胺无任何药用价值只能当作固废处理,造成极大的浪费和环境污染。因而寻找其消旋方法再利用已成为世界各大化学制药公司竞相开发的热点。本论文是药学和化学的综合性研究,以强酸盐酸为消旋剂对手性底物R-丙胺进行手性破坏得到消旋的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺可再用于合成盐酸度洛西汀,从而实现了副产R-丙胺的再利用,大大节约了生产成本,目前该消旋方法未见文献报道。

1 实验

1.1 原料与仪器

(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生产)、N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生产)、(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生产)、30%盐酸、氢氧化钠、乙酸乙酯、甲醇、R-(+)扁桃酸均为化学纯;赛默飞高效液相色谱仪(赛默飞世尔科技有限公司)、自动旋光仪(上海佳航仪器仪表有限公司)、pH计(上海雷磁)。

1.2 实验步骤

在装有机械搅拌的1 000 mL三口瓶中,加入148.5 g(0.5 mol)副产(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺和148.5 g水,控制温度在30 ℃下滴加296 g 37%的浓盐酸,加完后继续搅拌0.5 h以上,然后升温至35～40 ℃之间反应48 h,取样监测反应进程(样品处理:取反应液,用液碱调节pH值10,乙酸乙酯萃取,检测手性含量和比旋度),反应完毕,将反应液冷却至20 ℃以下,用30%液碱缓慢调节pH值10,用300 mL×2乙酸乙酯萃取2次,水洗,干燥,浓缩得消旋体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺136.9 g,收率:92.2%。