不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病的影响

李文娟 万勇超 郭路 许文奇 古平 陈朔华 吴寿岭 邢爱君

目的：探讨不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病（发病年龄＜55岁）的影响。

方法：采用前瞻性队列研究方法，选取2006～2012年度首次参加开滦集团职工健康体检、40岁以下且血压资料完整、既往无心脏病病史者共35 993例，以新发心脏病（包括冠心病、心房颤动及心力衰竭）为终点事件，随访至2021年年底。根据2018年中国高血压防治指南血压分级标准将受试者分为四组：正常血压组（n=13 208）、血压正常高值组（n=16 576）、高血压1级组（n=4 357）、高血压2～3级组（n=1 852）。采用Kaplan-Meier法计算不同基线血压水平分组的早发心脏病累积发病率,并采用log-rank检验进行组间比较。采用多因素Cox比例风险回归模型分析不同基线血压水平对早发心脏病的影响。

结果：平均随访（12.5±2.6）年时，正常血压组、血压正常高值组、高血压1级组、高血压2～3级组的早发心脏病累积发病率分别为0.47%、0.97%、3.56%和4.42%（log-rank P＜0.01）。Cox回归分析结果显示,校正年龄、性别等混杂因素后，与正常血压组相比，血压正常高值组、高血压1级组、高血压2～3级组早发心脏病HR（95%CI） 分别为1.59（1.12～2.24）、2.08（1.41～3.08）和3.20（2.11～4.85），P均＜0.01。

结论：血压水平升高是青年人群早发心脏病的危险因素。

心脏病是由于心脏结构、功能出现异常导致的一类疾病，是造成我国居民死亡的主要原因之一[1]。全国死因监测数据显示，截至2019年年底，我国心脏病患病率为160.26/10万，死亡顺位仅次于恶性肿瘤，2004～2019年我国25～45岁青年人群中心脏病死亡率涨幅为0.19%～5.96%[2]，提示我国心脏病死亡正逐渐年轻化。心脏病的已知危险因素包括高血压、肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病、高脂血症、滥用药物和不良生活习惯等，其中高血压是主要危险因素[3-6]。

Shah等[7]和Falkstedt等[8]的研究发现，随着收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平升高，早发心血管疾病或冠心病的发病风险明显增加。目前评估血压水平与早发心血管疾病相关性的研究对象主要为西方人群，我国相关研究甚少，因此本研究依托开滦研究（注册号：ChiCTR-TNC-11001489），采用前瞻性队列的研究方法，探讨不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

自2006～2007年开始，开滦总医院及其下属的11家医院对其职工进行健康体检，此后每两年进行一次体检，体检时所有职工均进行了血压测量。随访期间每年对包括冠心病、心房颤动、心力衰竭在内的心脏病事件进行随访。本研究将2006～2012年度首次完成体检、40岁以下且血压资料完整的人群作为观察对象，共36 074人，去除有心脏病病史者81人，最终纳入35 993人。纳入标准：（1）首次体检时年龄＜40岁；（2）同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：（1）参加首次体检时有心脏病（冠心病、心房颤动、心力衰竭）病史者；（2）SBP或DBP任意一项缺失者。本研究已获得开滦总医院伦理委员会批准（[2006]医伦字5号）。

1.2 资料收集

血压测量和问卷由经过培训的医生和护士进行操作及记录，采用经过校正的台式水银血压计测量右侧肱动脉血压。受试者于体检当日上午7:00～9:00进行血压测量，在血压测量前30 min内禁止吸烟或饮茶、咖啡，静坐15 min后开始测量，SBP读取柯氏音第1音，DBP读取柯氏音第5音，连续测量3次取其均值，间隔1～2 min测量一次。所有受试者至少空腹8 h后，晨起抽取肘静脉血，检测空腹血糖、总胆固醇、高敏C反应蛋白等生化指标。其余流行病学调查内容、人体测量学指标见本课题组已发表的文献[9]。

1.3 随访和终点事件设定

将受试者完成2006～2012年度首次体检的时间作为随访起点，发生终点事件的时间为随访截止时间（发生≥2次事件者以首次发生事件的时间和事件为结局），若随访期间未发生终点事件，则2021年12月31日为随访截止时间。以早发心脏病为主要终点事件，包括冠心病（冠状动脉血运重建、心肌梗死）、心房颤动及心力衰竭[10]，早发定义为发病年龄＜55岁[11]。各终点事件相关定义及诊断标准均采用WHO标准，每年由经过培训的医务人员查阅受试者在开滦集团所属各医院及市医保定点医院的住院诊断并记录终点事件的发生情况，所有诊断均由医师根据住院病历确认。

1.4 相关定义及分组

根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[12]血压分级标准将受试者分为四组：SBP＜120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和DBP＜80 mmHg为正常血压组（n=13 208）；120 mmHg≤SBP＜140 mmHg和（或）80 mmHg≤DBP＜90 mmHg为血压正常高值组（n=16 576）；140 mmHg≤SBP＜160 mmHg和（或）90 mmHg≤DBP＜100 mmHg为高血压1级组（n=4 357）；160 mmHg≤SBP＜180 mmHg和（或）100 mmHg≤DBP＜110 mmHg为高血压2级组，SBP≥180 mmHg和（或）DBP≥110 mmHg为高血压3级组，由于本研究中高血压3级组人数过少，故将高血压2级组和高血压3级组合并为高血压2～3级组（n=1 852）。

糖尿病定义为：空腹血糖≥7.0 mmol/L或＜7.0 mmol/L但正服用降糖药或有糖尿病病史[13]。依据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[14]的推荐标准，总胆固醇≥6.2 mmol/L定义为高胆固醇血症。体重指数≥28 kg/m2定义为肥胖[15]。吸烟定义为：有吸烟史或正在吸烟。饮酒定义为：有饮酒史或正在饮酒。服用降压药、降糖药、降脂药：均指基线服用这些药物。

1.5 统计学方法

采用SAS 9.4进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析进行组间比较，偏态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，采用非参数检验（Kruskal-Wallis）进行组间比较，计数资料用频数和百分比来表示，采用χ2检验进行组间比较，对缺失数据的协变量采用多重插补的方法进行数据填补[16]。采用Kaplan-Meier法计算不同基线血压水平分组的终点事件累积发病率，采用logrank检验比较各组间的差异。在满足比例风险假定的前提下，采用多因素Cox比例风险回归模型分析不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病的影响。模型1：校正年龄、性别；模型2：在模型1的基础上校正吸烟、饮酒、教育程度、肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高敏C反应蛋白；模型3：在模型2的基础上校正降压药、降糖药、降脂药。同时将SBP、DBP作为连续性变量，观察每增加1个标准差对青年人群早发心脏病的影响。采用限制性立方样条图，分别在SBP、DBP的第5、35、65、95百分位数截取节点，分析SBP和DBP与早发心脏病之间的剂量-反应关系。分别排除基线及随访期间癌症患者、基线时服用降压药者、基线时有糖尿病者、基线时肥胖者后，重复Cox比例风险回归模型进行敏感性分析。由于本研究纳入的受试者中死亡人数大于早发心脏病人数，存在死亡竞争，传统的Cox比例风险回归模型可能会影响对早发心脏病风险的估计，因此采用竞争风险模型分析不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病的影响。P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同基线血压水平分组受试者的基线资料比较（表1）

表1 不同基线血压水平分组受试者的基线资料比较（±s）

注：*：以中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa。

项目总人群高血压2～3级组(n=1 852)P值年龄 (岁)30.8±5.730.0±5.630.6±5.732.8±5.433.9±4.9＜0.01男性[例 (%)]27 882 (77.5)8 087 (61.2)14 032 (84.7)4 039 (92.7)1 724 (93.1)＜0.01肥胖[例 (%)]6 125 (17.0)943 (7.1)2 976 (18.0)1 369 (31.4)837 (45.2)＜0.01总胆固醇 (mmol/L)4.61±1.004.46±0.904.63±1.004.83±1.115.00±1.16＜0.01甘油三酯 (mmol/L)*1.13 (0.78,1.73)0.95 (0.67,1.37)1.18 (0.82,1.79)1.45 (1.03,2.33)1.71 (1.16,2.73)＜0.01高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)1.42±0.351.43±0.341.40±0.351.45±0.371.46±0.36＜0.01低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)2.40±0.742.28±0.702.44±0.732.54±0.752.56±0.81＜0.01空腹血糖 (mmol/L)5.09±0.954.95±0.765.10±0.955.33±1.195.45±1.31＜0.01高敏C反应蛋白 (mg/L)*0.90 (0.33,2.10)0.80 (0.30,1.94)0.92 (0.35,2.12)1.00 (0.40,2.33)1.17 (0.46,2.80)＜0.01收缩压 (mmHg)118.3±14.9105.3±8.2121.0±7.5134.4±9.7149.6±14.9＜0.01舒张压 (mmHg)78.6±10.269.4±5.680.2±4.090.3±4.2103.0±7.8＜0.01吸烟[例 (%)]14 532 (40.4)4 656 (35.3)7 110 (42.9)1 899 (43.6)867 (46.8)＜0.01饮酒[例 (%)]16 102 (44.7)5 319 (40.3)7 753 (46.8)2 093 (48.0)937 (50.6)＜0.01高中及以上学历[例 (%)]19 853 (55.2)8 572 (64.9)8 949 (54.0)1 722 (39.5)610 (32.9)＜0.01糖尿病[例 (%)]1 078 (3.0)188 (1.4)476 (2.9)256 (5.9)158 (8.5)＜0.01服用降压药[例 (%)]1 940 (5.4)245 (1.9)681 (4.1)526 (12.1)488 (26.3)＜0.01服用降糖药[例 (%)]209 (0.6)39 (0.3)92 (0.6)52 (1.2)26 (1.4)＜0.01服用降脂药[例 (%)]220 (0.6)59 (0.4)76 (0.5)41 (0.9)44 (2.4)＜0.01(n=35 993)正常血压组(n=13 208)血压正常高值组(n=16 576)高血压1级组(n=4 357)

35 993例受试者中，男性27 882例（77.5%），平均年龄为（30.8±5.7）岁，基线平均SBP和DBP分别为（118.3±14.9）mmHg和（78.6±10.2）mmHg。协变量缺失情况：最多缺失变量为高敏C反应蛋白（＜6.6%），最少缺失变量为总胆固醇（＜1.3%）。随着基线血压水平升高，四组中男性、肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病以及服用降压药、降糖药、降脂药的比例呈上升趋势，年龄逐渐增大，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、高敏C反应蛋白水平逐渐升高，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）。

2.2 不同基线血压水平分组的早发心脏病发病情况

平均随访（12.5±2.6）年期间，316例（0.9%）患者发生早发心脏病事件[冠心病239例（0.7%）、心房颤动32例（0.1%）、心力衰竭65例（0.2%）]，发生早发心脏病时的平均年龄为（44.2±5.7）岁。不同基线血压水平分组的早发心脏病发病密度分别为0.28/千人年、0.62/千人年、1.33/千人年和2.92/千人年，早发心脏病累积发病率分别为0.47%、0.97%、3.56%和4.42%。随着基线血压水平升高，早发心脏病的累积发病率呈上升趋势，log-rank检验提示，各组间的早发心脏病累积发病率差异有统计学意义（P＜0.01），见图1。

2.3 不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病影响的多因素Cox回归分析（表2）

表2 不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病影响的多因素Cox回归分析

以是否发生心脏病为因变量（否=0，是=1），以不同基线血压水平为自变量，校正潜在的混杂因素后进行多因素Cox比例风险回归分析。结果显示，与正常血压组相比，血压正常高值组、高血压1级组、高血压2～3级组的早发心脏病HR（95%CI）分别为1.59（1.12～2.24）、2.08（1.41～3.08）和3.20（2.11～4.85），P均＜0.01。40岁以下青年人群基线SBP和DBP每升高1个标准差（分别为14.9 mmHg和10.2 mmHg），早发心脏病HR（95%CI）分别为1.42（1.29～1.56）和1.36（1.23～1.50），P均＜0.01。

2.4 限制性立方样条分析（图2）

图2 基线收缩压（2A）和舒张压（2B）水平与40岁以下青年人群早发心脏病的剂量-反应关系（n=35 993）

限制性立方样条分析结果显示，校正年龄、性别等混杂因素后，基线SBP、DBP水平与40岁以下青年人群早发心脏病之间均呈线性剂量-反应关系（Ptrend＜0.05，Pnon-linear＞0.05）。

2.5 敏感性分析（表3）

表3 敏感性分析

为了排除癌症、服用降压药、糖尿病和肥胖对研究结果造成的影响，分别排除基线和随访期间癌症患者及基线时服用降压药者、有糖尿病者和肥胖者后重复上述Cox回归分析，得到的结果与上述结果趋势基本一致，即随着基线血压水平升高，40岁以下人群发生早发心脏病的风险增加。但排除基线时肥胖者后，血压正常高值组的早发心脏病风险并未明显增加（HR=1.35，95%CI：0.92～1.99，P=0.13）。

竞争风险模型分析结果显示，与正常血压组比较，血压正常高值组、高血压1 级组和高血压2～3 级组的早发心脏病HR（95%CI）分别为1.56（1.06～2.31）、2.18（1.40～3.40）和3.67（2.29～5.87），P值分别为0.02、＜0.01和＜0.01，进一步证明本研究结果稳健。

3 讨论

本研究发现，血压水平升高是青年人群早发心脏病的危险因素，即使血压处于正常高值，早发心脏病的发病风险也已增加。另外，本研究显示，基线SBP和DBP水平与早发心脏病发病风险之间均呈剂量-反应关系。

Shah等[7]开展的一项随访33.9年的研究显示，SBP每升高10 mmHg，男性和女性早发心血管疾病的发病风险分别增加32%、18%。Falkstedt等[8]的一项队列研究显示，与SBP＜115 mmHg者相比，115 mmHg≤SBP＜125 mmHg、125 mmHg≤SBP＜135 mmHg、135 mmHg≤SBP者发生早发冠心病的风险分别增加21%、43%和59%；与DBP＜65 mmHg者相比，65 mmHg≤DBP＜75 mmHg、75 mmHg≤DBP＜85 mmHg、85 mmHg≤DBP者发生早发冠心病的风险分别增加16%、28%和48%。本研究通过对40岁以下青年人群进行（12.5±2.6）年的随访，校正潜在混杂因素后，与正常血压组相比，血压正常高值组、高血压1级组和高血压2～3级组的早发心脏病发病风险分别增加了59%、108%和220%。本研究结果与以上两项国外（美国、瑞典）研究结果基本一致，进一步证实血压水平升高是早发心脏病的危险因素。然而，目前我国少有青年人群（＜44岁）急性心肌梗死相关危险因素（包括血压）的横断面分析[17]。因此，为了探索不同基线血压水平与早发心脏病发病风险相关性的研究，本研究以循证医学为出发点，采用现行的中国高血压防治指南推荐的血压分级标准，量化早发心脏病的风险负担。这不仅在一定程度上证实了高血压管理指南对血压进行分级的必要性，也为今后临床医师在管理不同血压分级患者时提供切实可依的预防依据和指导意见。

Shah等[7]的研究显示，SBP与早发心血管疾病发病风险呈正相关；Falkstedt等[8]的研究显示，SBP和DBP每升高1个标准差（分别为11.72 mmHg和9.29 mmHg），早发冠心病的发病风险分别增加9%和6%。本研究也发现，血压不仅作为分类变量时与40岁以下青年人群早发心脏病发病风险相关，而且作为连续性变量时，SBP和DBP均与青年人群早发心脏病发病风险呈剂量-反应关系；SBP和DBP每升高1个标准差（分别为14.9 mmHg和10.2 mmHg），早发心脏病发病风险分别增加42%、36%。以上研究均提示，青年人群应在生命早期将血压控制在尽可能低的安全范围内，从而将早发心脏病的发病风险降至最低。

以往研究发现，癌症[18-19]、降压药[20]、糖尿病[21]和肥胖[22]会影响心脏病的发病风险，本研究为了排除癌症及基线服用降压药、糖尿病和肥胖对结果的混杂影响，分别排除上述人群进行了敏感性分析。结果提示，不同基线血压水平对40岁以下青年人群早发心脏病的影响不受癌症、基线服用降压药、糖尿病的干扰，但排除基线时肥胖者后，血压正常高值组的早发心脏病风险并未明显增加（HR=1.35，95%CI：0.92～1.99，P=0.13），说明在血压＜140/90 mmHg时肥胖对40岁以下青年人群早发心脏病发病风险的影响可能强于血压，因此血压处于正常高值的青年人群在及早服用降压药的同时，还应注意控制体重，从而降低早发心脏病的风险。此外，本研究还考虑了死亡竞争风险，结果显示无明显变化，说明本研究结果稳健。

本研究结果具有重要意义。首先，40岁以下青年人群即使血压处于正常高值，其早发心脏病的发病风险已开始增加，提示青年时期应将血压持续控制在120/80 mmHg以下；其次，SBP和DBP均与早发心脏病发病风险呈剂量-反应关系，提示青年人群应尽可能将血压维持在低稳定状态；最后，本研究发现，当血压＜140/90 mmHg时，肥胖对青年人群早发心脏病发病风险的影响可能强于血压，考虑到增重与血压升高之间存在因果关系[23]，因此对于青年人群，应采取多重措施来强化体重管理，以降低高血压和心脏病的发病风险。

本研究的局限性：首先，研究对象为40岁以下青年人群，心脏病事件发生例数较少，可能会导致统计学把握度下降；其次，研究对象为开滦集团参加体检的在职人员，该人群以男性为主，存在一定的选择性偏倚，因此对结果的外延应持谨慎态度，其结果有待其他队列验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突