肠道微生物群在围产期营养不良相关神经发育异常的作用及作用机制研究进展

马炎，于鹏，李营，边奕鑫

1 山东大学齐鲁医院德州医院 德州市人民医院临床营养科，山东德州 253000；2 山东大学齐鲁医院德州医院德州市人民医院妇产科；3 山东大学齐鲁医院德州医院 德州市人民医院检验科

营养不良是指由于营养摄入不足或比例失衡而引发的疾病状态。围产期营养状况影响肠道微生物群的建立，并决定了生命早期的生长和成年期的发育轨迹。近年来，神经发育异常的发病率不断上升，严重影响人类健康。围产期营养不良与神经发育异常之间的联系日益密切，肠道微生物群在饮食状况对宿主生理功能的影响中起到重要作用，并调节神经系统的发育和功能。因此，了解围产期营养不良如何影响大脑发育，观察孕产妇和新生儿微生物群在围产期营养不良相关神经发育异常中的作用，揭示其作用机制至关重要。现就肠道微生物群在围产期营养不良相关神经发育异常的作用及作用机制研究进展情况综述如下。

1 围产期营养不良与神经发育、肠道微生物群的关系

1.1 营养不足与神经发育的关系 新生儿大脑的发育较为迅速，对能量、蛋白质、必须脂肪酸和关键微量营养素的需求很高。围产期营养摄入不足可能对新生儿大脑的发育造成长期不可逆的影响。研究［1］显示，怀孕期间缺碘会对发育中的大脑造成损害，而胎儿甲状腺功能减退会进一步加重这种损害。新生儿出生后常量营养素摄入水平较低，将影响其大脑的体积、智商的发育，增加抑郁症的发病风险［2-3］。

1.2 营养过剩与神经发育的关系 围产期营养过剩与后代成年期神经发育的关系也得到了研究者的广泛关注。文献［4-6］报道，孕期营养过剩与婴儿认知和语言发展领域评分降低、视觉运动技能受损、社交能力和学习能力下降，以及胎儿丘脑和皮质连接改变有关。动物模型显示，产前高脂肪饮食也会引起后代神经功能发生改变，包括学习和记忆障碍，小胶质细胞反应性，神经化学水平的改变，以及成瘾样行为增加［7-9］。

1.3 营养不足与肠道微生物群的关系 一项来自孟加拉国的研究发现，产后严重急性营养不良（SAM）的2 岁以下儿童，其肠道微生物α 多样性降低，物种丰富度和均匀度均下降，即便使用正常饮食干预，这种改变也将持续存在［10］。另外产后SAM 儿童的微生物群落中，细菌负荷减少，与代谢和营养吸收相关的功能通路减少，与毒性相关的基因增加，肠道氧化还原电位增加，这可能是微生物群落组成改变的功能性后果［11-12］。

1.4 营养过剩与肠道微生物群的关系 母亲孕晚期高脂饮食与婴儿肠道微生物群乳球菌、肠球菌增多，拟杆菌减少相关，这种改变持续到婴儿出生后六周［13］。在非人类灵长类动物中，孕期和哺乳期高脂饮食不仅改变了母体肠道微生物群的分类丰度，而且还导致后代变形菌门减少以及厚壁菌门增加，这种影响会持续到后代出生后第1年［14］。

2 肠道微生物群调节围产期营养不良相关神经发育异常的作用

2.1 肠道微生物群调节围产期营养不足相关神经发育异常的作用 研究［15］发现，微生物靶向饮食治疗，可以增加出生后中度急性营养不良儿童的肠道微生物群的成熟度，改善其生长发育；而且还改变了血浆激素水平、代谢物水平以及与神经发育相关的关键蛋白的表达。文献［16］报道，与正常婴儿相比，早产低体质量儿的头围减小、肠道微生物α 多样性降低，葡萄球菌科和肠杆菌科的相对丰度较高。产后补充益生元，可以改善早产低体质量儿的体质量及头围增长的程度，减少肠内营养的喂养时间［17］。

2.2 肠道微生物群调节围产期营养过剩相关神经发育异常的作用 围产期高脂饮食母鼠其后代表现会出现认知缺陷，并且与正常饮食母鼠后代相比具有完全不同的微生物群，研究人员在其后代中确定了与母鼠肥胖和后代认知缺陷均相关的特定微生物分类群，如梭状芽胞杆菌属、类杆菌属和变形杆菌属［18］。另外一项研究［19］发现，母鼠在妊娠期和哺乳期摄入高脂食物，不仅可以改变母鼠和后代微生物群组成，还可以使后代室旁核催产素阳性神经元减少，腹侧被盖区多巴胺长期增强被破坏，社交行为受损；此外添加罗伊氏乳杆菌可显著降低高脂饮食相关微生物群的数量，改善高脂饮食母鼠的后代在社交行为方面的缺陷。

3 肠道微生物群调节围产期营养不良相关神经发育异常的作用机制

3.1 直接作用机制 涉及神经发育的依赖代谢物，包括碳水化合物、蛋白质、脂肪。

3.1.1 碳水化合物 不能被机体吸收的碳水化合物，可以被肠道微生物发酵成乳酸、琥珀酸、短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）、氢、甲烷和二氧化碳等。丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸在小胶质细胞的早期成熟等神经发育过程中发挥着关键作用［6，20］。孕期低纤维饮食喂养可以提高肠道微生物的厚壁菌门和较低的拟杆菌门，母鼠血清、后代血清以及脑组织中的丁酸盐和丙酸盐水平较低，其后代表现出运动和学习/记忆行为受损，焦虑样行为增加。孕期补充丁酸可以通过降低海马组织蛋白去乙酰化酶4 的表达减轻后代神经认知功能的异常［21］。另外有研究［6］发现，为后代提供高纤维饮食或补充乙酸、丙酸，都可以缓解社交行为、神经生理功能以及微生物群的改变。以上研究表明，微生物碳水化合物代谢在大脑发育方面发挥了重要的作用。

3.1.2 蛋白质 除碳水化合物代谢产物外，由蛋白质代谢产生的依赖微生物的代谢产物也被认为与早期营养不良和神经系统的改变有关。在一项产后严重营养不良的儿童队列中，尿液中3-吲哚基硫酸酯和三甲胺等肠道微生物相关代谢物的水平与神经生长指标呈负相关，可以影响仔鼠感觉行为基础的丘脑皮层回路的发育［22-23］。产前缺乏胆碱，后代大脑面积减小，并且表现出产后依赖微生物的代谢改变，如脱氧肉碱增加［24］。此外一项针对35 对母婴进行的前瞻性研究报告显示，与对照组相比，肥胖母亲的母乳含有不同水平的代谢物，包括各种酰基肉碱和人乳寡糖，这些物质对婴儿微生物群的发育至关重要［25］。以上研究显示，微生物蛋白质代谢与神经发育相关的潜力。

3.1.3 脂肪 脂质相关代谢物也与婴儿微生物群和大脑发育密切相关，并可能同样被围产期营养不良所改变［26］。严重发育不良婴儿的母亲唾液化人乳寡糖显著减少，将唾液化人乳寡糖添加到移植了生长发育不良婴儿微生物群的无菌小鼠和仔猪中，同等饮食条件下，与未添加唾液化人乳寡糖的动物相比，其生长速度加快，血清、肝脏、肌肉和大脑中的代谢产物显著改善［27］。另外研究［28］发现，产前超重或肥胖的母亲可以导致后代血浆神经酰胺长期显著减少。神经酰胺是一种广泛受肠道微生物群调节的鞘脂［29］，其表达支持包括神经元分化在内的关键发育过程，其缺失会导致不适当的轴突生长和突触发生［30］。这些结果表明，微生物依赖的脂质代谢物的变化可能与大脑发育密切相关。

3.2 间接作用机制 间接机制是微生物群对影响神经发育的次级系统的潜在影响。微生物可以与宿主生理相互作用改变神经发育轨迹。首先，营养不良动物模型表现出免疫功能受损、炎症反应增加［31-32］。肠道微生物群通过“肠—脑轴”影响神经发育，营养改变可能导致肠道菌群失调，诱发有利于炎症的生理和免疫变化。这种炎症会导致肠道屏障丧失，导致致病菌成分从肠道黏膜转移到体循环。这些成分激活先天免疫系统，产生促炎细胞因子，导致中枢神经系统发育和功能受损。其次，营养不良引起的微生物群改变也可能通过调节应激系统影响神经发育。营养不良可诱发机体产生应激反应，许多研究证明微生物群在调节下丘脑—垂体—肾上腺轴功能方面发挥着重要的作用［33］。产前母鼠应激状态，母鼠阴道和子鼠肠道微生物中乳酸杆菌种类的减少与子鼠代谢产物和大脑氨基酸的改变有关［34］。

综上所述，通过对营养不良患者进行有针对性的饮食干预，控制微生物群，从而达到预防疾病发生的目的。益生菌、针对微生物群落的食物和依赖微生物群落的治疗性生物分子，作为治疗营养不良的一种新方法目前正在积极研究中。围产期营养不良，可以影响后代微生物群和肠道功能，是后代成年期疾病易感的一个重要因素。围产期营养不良及其与肠道微生物群和神经发育的关系成为研究的焦点，为了进一步探索这些问题，接下来需要设计更为严谨的动物实验和人体干预研究，以获得整体及分子水平上的研究结果。另外，营养不良往往与其他可能破坏社会发展进程的经济、文化和政治因素密切相关。因此，在制定和实施公共卫生干预措施时，应充分考虑到这些因素，以便制定更加公平的卫生政策。