肺动脉内膜剥脱术联合抗肿瘤治疗肺动脉肉瘤1例并文献复习

张参 武燕萍 贾卫华

肺动脉肉瘤是一种极罕见的恶性肿瘤,病变多起源于肺动脉主干,常累及分支动脉、肺动脉瓣和右心。临床和影像学表现缺乏特异性,早期诊断困难,易误诊为肺血栓栓塞症,从而延误诊治。该病明确诊断依靠活组织病理检查,目前外科手术是主要的治疗手段,联合术后辅助治疗可能会改善患者的预后。本文结合1例肺动脉内膜剥脱术联合抗肿瘤治疗肺动脉肉瘤,患者的临床资料并复习相关文献,对肺动脉肉瘤的临床表现、诊治及预后进行分析,以提高临床医师对该病的诊疗水平。

病例资料

患者,女,45岁,因“咳嗽、咳痰3月,加重伴呼吸困难5天”于2021年1月26日入院。患者于2020年10月无明显诱因出现咳嗽,未重视。2020年11月活动后出现1天内咯血3次,总量约10mL,口服云南白药后缓解,于外院行胸部CT平扫未见异常,心脏超声示肺动脉中度狭窄(瓣环处内径约为19mm),右房(49mm×50mm)、右室(27mm)增大,肺动脉主干约21mm,右肺动脉约17mm,左肺动脉约15mm。未进一步诊治。2021年1月21日,患者活动后出现呼吸困难,外院行心脏彩超示肺动脉主干及左右肺动脉近端内可疑异常回声,右房(40mm×50mm)、右室(31mm)增大,右室壁厚约6mm,肺动脉主干及左右肺动脉近段明显增宽(肺动脉主干约21mm,右肺动脉约17mm,左肺动脉约15mm),管腔内可见低回声充填,管腔内血流充盈缺损,可见细条状花色血流绕行。肺动脉瓣活动受限,收缩期肺动脉瓣口前向血流受阻,三尖瓣中度关闭不全,于2021年1月26日入住太原钢铁(集团)有限公司总医院呼吸与危重症医学科。既往史:1年前跑步后晕厥1次。个人史、家族史无特殊。

图1 A:(2021年1月27日)CTPA示肺动脉腔内呈结节样充盈缺损,病灶呈膨胀性生长(纵隔窗);B:(2021年3月30日)CTPA示肺动脉腔局限性充盈缺损,肺动脉干增粗(纵隔窗);C:(2022年5月7日)CTPA示肺动脉主干远端局限性增粗(纵隔窗);D:(2023年2月14日)CTPA示肺动脉主干远端局限性增粗,部分分支未显示,局部管壁欠光整(纵隔窗)

图2 A～B:(2021年2月2日)PET/CT(纵隔窗)示右心室、肺动脉及其分支不均匀葡萄糖代谢增高(SUVmax 4.7-13.6);C～D:(2021年2月7日)胸部MRI平扫+增强示主肺动脉干增粗,主肺动脉及左右肺动脉干、左肺上叶及下叶肺动脉腔内可见不规则充盈缺损,右室流出道受阻,病变与主肺动脉干上壁局部分界不清,病变与肺动脉瓣左瓣基底部分界不清,左瓣僵硬、运动差

图3 手术标本

免疫组织化学染色显示CK (AE1/AE3)(-), Vimentin(+),CD31(-),CD34(-),ERG(-),CD99(-),FIi-1(弱+),α-SMA(-),Desmin (-),MIyoD1(-),S-100多克隆(-),Sox-10(-),HEB45(-),MDM2(+),CDK4(部分+),Bc12 (+),CD117(-),β-catenin(胞膜+),STAT6(灶+),ki67(MIB-1)(30%),KP-1(+)。术后给予有创呼吸机辅助通气,强心,利尿等支持对症治疗,患者症状缓解,于2021年2月22日出院。出院时患者间断咳嗽,活动后有气短,活动耐力受限,给予那曲肝素 0.4mL,每12小时1次,皮下注射;螺内酯片 20mg,每日1次,口服,午餐后;托拉塞米片10mg,每日1次,口服,早8点;氯化钾缓释片0.5g,每日3次,口服。患者于2021年3月30日呼吸困难加重再次就诊我院,完善CTPA(图1B)考虑肺动脉肉瘤复发。参考既往文献,经全科病例讨论后,给予安罗替尼(12mg,每日1次,连服2周,停1周)联合信迪利单抗(200mg,每3周1次,静点)抗肿瘤、抗凝、利尿治疗,患者病情稳定出院。规律抗肿瘤治疗3周期,患者出现继发性甲状腺功能减退症,开始口服左旋甲状腺素片。抗肿瘤治疗6周期后患者因口腔溃疡、腰背部疼痛,不耐受安罗替尼,予以停用。随后规律信迪利单抗抗肿瘤治疗23周期,同时予以抗凝治疗,期间随访患者症状日渐缓解,活动耐力明显好转,轻微活动无明显呼吸困难。2022年5月7日复查CTPA(图1C)病灶较前缩小。2023年2月14日复查CTPA(图1D)病灶较前变化不明显。患者于2023年4月16日在家中出现发热,于2023年4月17日猝死。死亡原因考虑患者术后未规范抗凝治疗致使新发血栓形成引发肺栓塞所致。

讨 论

肺动脉肉瘤(pulmonary artery sarcoma,PAS)是一种罕见的肺血管系统恶性肿瘤,可分为内膜肉瘤和管腔肉瘤两种类型,由于管腔型很少见,PAS主要指内膜肉瘤[1]。其主要亚型是来源于内皮细胞的原发性肺血管肉瘤和来源于多能间充质细胞的平滑肌肉瘤[2],病变多起源于肺动脉主干、一侧或双侧肺动脉并沿着血管进展,或在血管内膜表面扩散,逆行可累及到肺动脉瓣和右心室[3]。本例患者的病变累及了肺动脉主干,左、右肺动脉,肺动脉瓣和右心,由于该病临床和影像学表现与肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)相似,因此,在临床上应做以上疾病的鉴别诊断,以免误诊或漏诊。

该病的病因尚不清楚。全球发病率约0.001%至0.003%[4],诊断年龄为24至74岁,平均年龄为55岁,男女的患病率和结局没有明显差异[5]。1923年,Mandelstamm通过尸检报告了首例PAS[6]。截至目前,各文献报道了约400余例,其中大多是个案报道[7]。PAS的临床表现可能取决于病灶的组织学类型、大小和位置,症状和体征多变且通常无特异性。症状包括但不限于呼吸困难、咳嗽、胸/背痛、发热、体重减轻、咯血、心悸、乏力、晕厥和厌食症[8-10]。当病变累及肺动脉瓣或合并右心衰竭时可能有肺动脉瓣区杂音、P2亢进、颈静脉怒张、充血性肝肿大、杵状指、外周水肿等表现。

检查方面,D-二聚体、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)等可能有助于PAS诊断。郭雯等[11]报道了9例PAS患者的D-二聚体值均在正常范围内,Pu等[12]表明,分别有77.8%和88.9%的PAS患者LDH和CRP升高。研究发现,部分PAS患者的NSE略有升高(小于上限的两倍)[13]。目前,对NT-proBNP在PAS患者中是升高或降低的报道不一致。本例患者该指标升高可能是因病变累及右心引起心功能不全所致。

PAS患者在超声心动图上常可以看到肺动脉增宽、右心室扩大,亦可见肺动脉瓣狭窄、肺动脉部分或完全梗阻,占位附着在肺动脉瓣或肺动脉壁上[12]。本例患者外院及本院的心脏彩超示管腔内低回声,血流充盈缺损,右房、右室大,肺动脉瓣活动受限,表明病变累及肺动脉瓣和右心,与文献报道一致。在CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)上,病灶占据肺干、右侧和(或)左侧肺动脉的管腔,表现为相应肺动脉扩张和充盈缺损,且病灶常延伸到远端动脉或右心[12,14]。相比而言,PTE的病灶很少占据整个血管腔,不会扩张肺动脉或延伸到腔外间隙。另外,PAS病灶表现为不均匀强化,这是由于肿瘤出血、坏死和骨化导致的;而PTE的病变不强化,密度是均匀的[15]。本例患者CTPA示肺动脉腔内呈结节样充盈缺损,病灶呈膨胀性生长,部分病灶表现为不均匀强化,累及肺动脉瓣和右心,符合既往文献报道。因此,病变部位对诊断有一定价值。此外,部分文献发现PAS在CTPA上表现为“蚀壁征”,其是指低密度肿块几乎完全占据肺动脉主干、左肺动脉或右肺动脉管腔,侵蚀肺动脉管壁使肿瘤近端向右心室流出道突出以及病变使肺动脉的管壁密度减低,被认为是PAS的典型表现[14,16],有助于诊断。但本案例无该典型表现。MRI因空间和组织分辨能力高常作为PAS的辅助检查。肺动脉内的软组织肿块或结节以及病灶与肺动脉瓣、右心室之间的关系,可在MRI上清晰地看到,同时,还可以通过血流运动观察肿瘤的活动情况[17]。PAS在正电子发射计算机体层显像仪(positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)上常显示病变部位对氟脱氧葡萄糖的高摄取[18],与血栓相比,肿瘤的摄取率远高于血栓。本例患者PET/CT显示病变对氟脱氧葡萄糖摄取率极高;MRI提示病灶呈短T1长T2信号,ADC呈高信号为著。符合PAS的文献报道。

此案例患者为中年女性,慢性病程,以咳嗽、咯血、呼吸困难为主要表现,既往有晕厥。患者D-二聚体正常,NSE和LDH升高,结合心脏彩超和CTPA等检查,不支持诊断PTE和慢性血栓栓塞性肺动脉高压,倾向肿瘤。后续的PET/CT和MRI检查结果符合既往文献对PAS的报道,进一步证明了我们的诊断思路是正确的。

PAS确诊最终依据组织病理[19],其诊断通常是依靠手术或尸检做出的。研究表明,超声引导下经支气管镜针吸活检可以对取得的标本进行快速现场评估促进对PAS的早期诊断,是一种可行的微创方法[20]。此外,利用血管内导管钳活检技术诊断PAS的病例不断被报道,其可能是一种有效且安全的诊断工具。本例患者是在肺动脉内膜剥脱术术后通过病理活检明确了诊断。PAS诸多病理类型中以未分化肉瘤最为常见,占所有PAS的34%,其次是纤维肉瘤(21%)、平滑肌肉瘤(20%)、横纹肌肉瘤(6%)、间充质组织细胞瘤(6%)、软骨肉瘤(4%)、血管肉瘤(4%)、骨肉瘤(3%)和恶性纤维组织细胞瘤(2%)[21]。Bode-Lesniewska等[22]发现,在PAS 的免疫组织化学染色中,Vimentin在所有 PAS 中均有强烈表达,Desmin和SMA不同程度的阳性表达,内皮和上皮标志物以及S100蛋白阴性表达,MDM2在大多数PAS中表达。本例患者术后的病理示未分化多形性肉瘤,免疫组化:Vimentin (+),FIi-1 (弱+),α-SMA(-),Desmin (-),S-100多克隆(-),MDM2(+),CDK4 (部分+),Bc12 (+),β-catenin (胞膜+),STAT6 (灶+) ,ki67(MIB-1)(30%), KP-1(+),结果与上述研究基本一致,证实了PAS的诊断。

该病的治疗目前无指南可循,治疗决策取决于患者的症状、病灶的大小以及有无远处转移等。手术是主要的治疗方法,包括单侧肺、肺叶切除术、根治性肿瘤切除联合肺动脉重建、肺动脉内膜剥脱术和联合心肺移植。但遗憾的是,即便患者接受了手术治疗,总体生存期仍较差,且易复发。据报道,接受手术切除的患者生存期为2至3年;未接受手术者中位生存期仅6至12个月[23]。本例患者接受了肺动脉内膜剥脱术,其作为一种姑息治疗,可以恢复患者肺部病变处的血供,提供充足的氧合,保护肺血管床,降低肺动脉压。关于辅助治疗是否可以提高患者生存率,尚无定论。研究发现,无论这些肿瘤的组织学亚型如何,联合阿霉素和异环磷酰胺的化疗方案都被证明是有效的[24]。Xu等[25]表明,与仅接受手术相比,术后化疗可以改善预后,尤其对于已有转移或病灶不完全切除的患者;如果患者病灶已完全切除且无转移,则是否接受化疗对预后影响不大。Wong H. H.等给予5例PAS术后患者阿霉素和/或异环磷酰胺化疗,其中4人还接受了放疗,结果发现术后放化疗的患者相比单纯手术者生存率有提高的趋势[26]。但张长征等[27]表明,阿霉素、异环磷酰胺等对PAS患者化疗效果均不佳。目前存在争议,有待进一步研究。文献指出,在一些化疗药物耐药的情况下,单独放疗可以延长患者生存时间[28]。近年来,一些血管靶向药物如阿帕替尼、安罗替尼以及PD-1/PD-L1免疫制剂在抗肿瘤治疗的地位越来越高。其中,国产药物安罗替尼具有直接抑制肿瘤生长和抗肿瘤血管生成的双重作用,在软组织肉瘤中也显示出良好的疗效,2022版中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐其用于不能化疗的软组织肉瘤的一线治疗方案[27]。联合血管靶向和免疫治疗可能会成为PAS患者改善预后的有效方案。张长征等对1例不可手术的PAS患者给予了化疗联合抗血管和免疫治疗,取得了确切的初步疗效[27]。本例患者在肿瘤复发后不同意放化疗,我们给予了血管靶向联合免疫抗肿瘤治疗,期间随访患者活动耐力明显好转,复查CTPA病灶较前缩小。因此,联合血管靶向和免疫治疗可能会成为PAS患者改善预后的有效方案,但与当前治疗方案有关的报道甚少,结论仍需大量的临床研究进一步佐证。

总之,PAS在临床上罕见,早期诊断困难,因临床表现类似PTE而容易误诊;因D-二聚体正常,未进一步检查CTPA或病情、条件不允许又未行PET/CT、MRI容易漏诊。该病的患者生存时间短、预后差,如何来提高生存率是临床上面临的问题。重视PAS多样的临床表现和基础辅助检查的解读,蚀壁征是其较特异性的CTPA表现,确诊依靠组织病理。治疗的关键是早期诊断和外科手术切除。终身抗凝是治疗的重要手段。术后化疗、放疗、靶向药物和免疫治疗有一定效果,仍需要临床去验证。争取早期明确诊断及治疗是影响预后的关键。