噻托溴铵能倍乐®和噻托溴铵吸乐®在慢性阻塞性肺疾病患者中满意度和偏好度研究

时国朝 林英翔 郭禹标 杨汀 郑则广 王玮 王刚 宋元林 陈荣昌,9

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球前三大死亡病因之一[1],我国40岁以上人群COPD患病率高达13.7%[2]。采用吸入装置将药物输送到下呼吸道,直接作用于肺部,是目前稳定期COPD患者一线基础药物治疗的核心[3,4]。吸入装置的类型及患者满意度都与治疗依从性[5]以及COPD急性加重的减少相关[6],是临床试验中重要的患者相关结果[7]。能倍乐®是一种新型多剂量软雾吸入器(soft mist inhaler,SMI),通过产生缓慢移动、持续时间较长的软雾,使吸入更容易,肺部沉积率更高[8],减少口咽部的沉积[9]。噻托溴铵是一种治疗COPD的常用药物,本研究旨在调查我国中度至极重度COPD患者对能倍乐®与噻托溴铵干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI)吸乐®之间的满意度及偏好,为吸入装置的选择提供依据。

资料与方法

一、一般资料

2019年11月-2021年12月期间,全国8家医院、共计71例患者纳入研究,其中36例先后使用噻托溴铵能倍乐®和噻托溴铵吸乐®治疗(能倍乐®-吸乐®治疗组),35例先后使用噻托溴铵吸乐®和噻托溴铵能倍乐®治疗(吸乐®-能倍乐®治疗组)。入组标准:(1)符合中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》标准诊断COPD[10];年龄40岁以上;稳定期肺功能中度至极重度气道阻塞的COPD患者,使用支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%且FEV1<预测正常值的80%。(2)吸烟指数≥10包年,为当前吸烟者或戒烟者。(3)能够从噻托溴铵能倍乐®和噻托溴铵吸乐®吸入器中吸入药物。(4)根据国际协调委员会(ICH)药物临床试验质量管理规范(GCP)和当地法规签署书面知情同意书。排除标准:(1)有视觉、认知或运动障碍,导致无法独立阅读和完成PASAPQ问卷的患者。(2)患者在筛选前1年内曾经交替使用过能倍乐®和吸乐®(包括仿制品吸乐®)吸入器。(3)患有COPD以外的重大疾病。(4)血清谷草转氨酶(AST)>80 IU/L,谷丙转氨酶(ALT)>80 IU/L,胆红素>2.0 mg/dL或肌酐>2.0 mg/dL。(5)1年内有心肌梗死病史、过去1年内因心力衰竭接受过治疗等。本研究通过广州医科大学附属第一医院伦理审查[EC-2018-052(YW)-01]。

二、方法

1. 治疗方案:符合条件的患者随机分配至本试验的开放阶段,在此期间一组患者通过能倍乐®每日一次吸入5 μg噻托溴铵(2揿,每揿2.5 μg)(T1),另一组通过吸乐®每日一次吸入18 μg噻托溴铵(T2),治疗4周。第一个4周治疗期结束后(访视3),收集所有患者针对两种装置的PASAPQ得分,并更换为另一种装置,切换到第二个治疗期。在8周治疗期结束后(访视4),再次收集所有患者针对两种装置的PASAPQ得分,后随访4周进行安全性观察(如图1所示)。考虑到本研究非旨在探索不同吸入装置对患者临床疗效的影响,且患者需要持续接受噻托溴铵吸入治疗,故两个治疗期间未

图1 研究治疗方案

设立洗脱期。

2. PASAPQ问卷: PASAPQ是由两部分组成的问卷。第一部分由14个问题组成。前13个问题产生性能评分(7个问题)和便利度评分(6个问题);问题14询问患者对研究中所用装置的总体满意度。第二部分包括涉及受试者装置偏好的独立问题(问题15)和对研究中所用装置是否愿意继续使用的问题(问题16)。问卷第一部分的14个问题采用李克特氏(Likert-type)回答选项,选项1(非常不满意)至选项7(非常满意)分别对应不同的得分。问题15要求做出答复表明对试验装置的偏好;问题16要求在0至100分之间进行选择,0分表示不愿继续使用试验装置,100分表示肯定愿意继续使用。性能评分为该域内7个问题(Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q10和Q11)之和,然后转换为百分制得分(0分最小,100分最大)。

三、研究终点和观察指标

在治疗第4周(第一次治疗结束)和第8周(第二次治疗结束)时分别收集患者填写的PASAPQ,并将两次所收集的使用同一种装置的问卷进行整合,分为能倍乐®应用组(先后使用能倍乐®的所有患者填写的问卷)和吸乐®应用组(先后使用吸乐®的所有患者填写的问卷)进行对比分析。主要终点为两组PASAPQ的性能评分;次要终点包括第8周治疗结束时PASAPQ总评分、表达偏好的患者比例、PASAPQ的总体满意度评分及治疗后愿意继续使用得分。对于PASAPQ的评估,具有对患者有临床意义的最小临床重要性差值(MCID)为8-10分[11]。

四、统计学方法

1. 样本量计算:使用nQuery Advisor 7.0软件,在双侧5%显著性水平下,使用t检验(ANOVA)分析2×2交叉设计中均值差异,按照能倍乐®应用组和吸乐®应用组之间PASAPQ平均性能评分差异的标准差为20.0,检验效能为85%,两组间MCID为8分计算,需要60例患者完成研究。考虑到约15%的脱落率,研究共纳入71名患者。

2. 数据分析方法:使用SAS 9.4软件,以基于限制性极大似然估计的混合效应模型进行分析。主要终点以治疗方式和周期作为固定效应,患者作为随机效应,采用复合对称协方差结构描述患者内变异。采用与主要终点类似的模型分析连续型次要终点,采用卡方检验分析表达偏好的患者比例。安全性分析采用描述性统计。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者基线资料比较

能倍乐®-吸乐®治疗组共36例患者,其中男性患者34例(94.4%),女性患者2例(5.6%),平均年龄67.4岁,既往及当前吸烟者各占66.7%和33.3%,肺功能:平均FEV1、FVC、FEV1/FVC分别为1.266 L、2.693 L、47%。吸乐®-能倍乐®治疗组共35例患者,均为男性,平均年龄65.2岁,既往及当前吸烟者各占68.6%和31.4%,肺功能:平均FEV1、FVC、FEV1/FVC分别为1.440 L、2.821 L、50%。两组COPD患者的GOLD分级相当,ICS/LABA的使用情况相似。患者基线特征(见表1)。

表1 患者基线特征

二、主要终点

研究分组后,两个治疗组各有1例患者发生方案违背,共69例患者纳入全分析集。在第8周治疗结束时(访视4),3例应用能倍乐®的患者和1例应用吸乐®的患者未完成问卷填写,因此能倍乐®应用组和吸乐®应用组共分别有66和68份有效问卷。转换到0-100分制并校正均值后, PASAPQ平均性能评分能倍乐®应用组为(79.830±15.052)分,吸乐®应用组为(85.110±11.583)分,前者较后者低5.28分,差异具有统计学意义(P=0.007),但低于MCID的推荐值8-10分,提示无临床意义上的显著差异[11](表2)。

表2 治疗第8周时的PASAPQ性能评分

三、次要终点

1. PASAPQ总评分

治疗第8周时,PASAPQ总评分能倍乐®应用组为(81.510±13.670)分,低于吸乐®应用组的(85.690±10.802)分。两组平均差异为-4.14分,具有统计学意义(P=0.024),但低于MCID的推荐值8-10分[11],提示无临床意义上的差异(表3)。

表3 治疗第8周时的PASAPQ总评分

2. PASAPQ的整体满意度评分

治疗第8周时,将整体满意度评分选项1(非常不满意)至选项7(非常满意)对应的得分转换为0-100分制后,整体满意度评分能倍乐®应用组为(82.560±19.702)分,吸乐®应用组为(87.240±12.257)分,差异无显著性(P=0.057)(表4)。

表4 治疗第8周时的PASAPQ整体满意度评分

3. 表达偏好的患者比例

治疗第8周时共统计了69例患者对两种吸入装置的使用偏好,其中4例患者选择“没有偏好”,4例患者未填写此题,35例患者(50.7%)偏好使用能倍乐®,26例患者(37.7%)偏好使用吸乐®。偏好能倍乐®和吸乐®的两组差异无显著性(P=0.249)(表5)。

表5 治疗第8周时表达治疗偏好的患者比例[n(%)]

4. 治疗后愿意继续使用得分

第8周治疗结束时评估了患者继续使用吸入器的意愿,意愿评分能倍乐®应用组为(82.90±28.10)分,吸乐®应用组为(87.30±19.19)分,差异无显著性(P=0.347)(表6)。

表6 治疗第8周时愿意继续使用吸入器的意愿评分

四、安全性

治疗期间,71例患者中有16例(22.5%)发生至少一次不良事件(最常见为呼吸系统疾病,其次为消化系统疾病和感染性疾病),3例患者(4.2%)发生导致住院或住院时间延长的严重不良事件,无死亡病例发生。4例患者(5.6%)发生与药物相关的不良事件 (3例报告口干症,1例报告恶心)。3例(4.2%)因不良事件中断治疗,其中2例发生在能倍乐®应用组,1例在吸乐®应用组。发生不良事件的比例在能倍乐®应用组中为20.3%,吸乐®应用组中为8.7%。整体不良事件汇总(见表7)。

表7 整体不良事件[n(%)]

讨 论

COPD是一种慢性进展性疾病,需要长期维持治疗以实现症状的缓解。吸入治疗是目前COPD稳定期治疗的首选给药途径[12],而吸入装置的正确选择及使用是吸入疗法的有效保障[4]。本研究在中度至极重度COPD患者中比较了其对噻托溴铵能倍乐®和吸乐®的满意度和偏好度,以期为临床合理选择吸入装置和临床医生指导吸入装置的规范使用提供依据。

患者对吸入装置的性能和使用便利性的满意程度对维持其治疗依从性和临床疗效有重要意义[5]。一项大样本真实世界问卷调查研究结果显示,患者对吸入装置的满意度与其耐用性、优化设计和使用的便捷性有关。同时,患者的满意度直接影响其用药依从性[13]。PASAPQ问卷是用于评价患者满意度和偏好度的工具,其准确性、真实性已经得到证实[11],并已在多项研究中被广泛使用[14,15]。既往研究数据显示,哮喘及COPD患者对使用能倍乐®的PASAPQ评分高于其他装置。SPIRIT和OTIVACTO两项临床试验的事后分析表明,COPD患者使用能倍乐®6周后,85.78%对使用能倍乐®吸入药物表示满意,84.33%的患者对能倍乐®的装置操作表示满意。此外,有95.45%表示在治疗结束后愿意继续使用能倍乐®[12]。另一项随机交叉对照试验比较了患者对能倍乐®与压力型定量吸入器的满意度和偏好度。结果使用7周后,能倍乐®组的总体PASAPQ满意度评分和性能评分均显著高于pMDIs组[15]。与既往研究结果不同,本研究结果显示,能倍乐®组的PASAPQ性能评分、总评分、以及整体满意度评分均低于吸乐®组,但两组差异未达到临床意义。本研究结果与文献报道的差异是否与本研究入组病例要求是首次使用能倍乐®和吸乐®装置有关,值得进一步探讨。

目前,对吸入装置的偏好度已经被认为是一项重要的患者结局[16]。本研究显示,在第8周治疗结束时,尽管未达到显著性差异,较多(50.7%)COPD患者表现出偏好使用能倍乐®的倾向性,但未达到统计学差异。既往研究显示,与其它吸入装置相比,72%～80%的COPD患者更偏好使用能倍乐®[16]。另一项在哮喘患者中开展的研究也证实,偏好使用能倍乐®的患者(74%)多于偏好使用干粉吸入器的患者(17%)[14]。ELLACTO研究中,既往使用过吸乐®的COPD患者在使用能倍乐®6周后,偏好能倍乐®的患者占到85.4%[17]。在临床实践观察中,当患者首次使用吸入器时,可能认为吸乐®操作更简便易学。然而,由于能倍乐®独创的主动喷雾设计更易于患者吸入,在掌握能倍乐®和吸乐®两种装置操作流程后,更多患者偏好使用能倍乐®。相关研究也证实,当COPD患者由吸乐®转换为能倍乐®后,72%的患者认为能倍乐®更易于使用[18]。另一项研究中,患者从吸乐®转换为能倍乐®,随访2-3年后,偏好能倍乐®的患者比例高达79.5%[19]。我国一项观察性研究纳入42例COPD患者,在将吸乐®转换为能倍乐®后随访8周,结果有超过60%(28例)的患者更倾向于选择能倍乐®[20]。基于上述研究的结果分析,一旦掌握了能倍乐®的操作技巧,并坚持使用一段时间,多数患者对能倍乐®的偏好度会高于吸乐®。

本研究的安全性数据与既往研究相似。能倍乐®和吸乐®的不良事件发生率无显著差异,严重不良事件发生率低,无死亡病例发生。TOISPRI研究中,能倍乐®和吸乐®也表现出相似的安全性数据,两组主要心血管事件发生率及相关死亡率相当[21]。说明吸入装置选择可能与COPD患者临床不良事件的发生无关。

总之,本研究中使用能倍乐®与使用吸乐®相比,PASAPQ平均性能评分未达到有临床意义的差异。治疗结束时,有更多患者偏好使用能倍乐®的倾向性。本研究的优势在于,交叉研究设计可以消除由于装置的使用先后次序不同而产生患者满意度和偏好度的偏倚。但是,与既往研究中较长的观察期相比,本研究选择首次使用研究采用的吸入装置,每个装置的使用周期仅为4周,这可能是本研究结论未能达到既往研究结果的原因之一。其次,样本量较少可能也导致了本研究与其他研究结论不同。此外,第8周研究结束时没有同时收集患者对两种装置的PASAPQ。期待在未来的研究中,能够纳入更多的患者,在更长的观察期内全面评估患者对吸入器的满意度和偏好。