从“微生物-脑-肠轴”谈中医“脑肠同治”防治结直肠癌

王欣妍 王 烁 曹康迪 樊 芬 侯 炜

(1 北京中医药大学研究生院,北京,100029; 2 中国中医科学院广安门医院,北京,100053)

结直肠癌(Colorectal Ccancer,CRC)是我国常见的消化道恶性疾病之一,以腹痛、腹部包块、便血、大便性状或排便习惯发生改变等为主要临床表现,其发病率和死亡率居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第5位[1]。结直肠是体内最大的微生物群落,有相关资料表明,肠道微生物的紊乱与CRC病情的发生与发展关联密切[2],而脑-肠轴是肠道菌群失衡从而影响肿瘤进展的关键一环[3]。中医药在防治CRC癌前病变及带瘤生存方面具有一定特色优势,并且中药可通过多靶点、多途径的干预调整肠道菌群组成,达到改善肠道微生态环境的作用。本文从“微生物-脑-肠轴”的研究进展出发,总结中医“脑肠同治”的理论基础,探讨防治CRC的新思路。

1 肠道菌群微生物与CRC发生发展关系密切

肠道微生物群是一种极为复杂的微生物生态系统,在人体内直接或间接参与了机体免疫调节、物质代谢和消化吸收等过程,在保护肠黏膜、维持肠道内环境的稳定以及正常功能等方面发挥着重要作用[4]。健康的人体中,肠道内的菌群都保持着相对稳定的状态,共生菌、益生菌和病原菌的比例维持相对稳定,肠道菌群随着宿主的生活和饮食习惯进行动态调节,肠道菌群失调可改变肠道内的生理环境。越来越多的证据表明肠道菌群失调与CRC密切相关,国内外均有研究发现,健康人群与CRC患者肠道菌群中的微生物丰度具有差异性,CRC患者粪便菌群中的细菌的相对丰度较高[5-6]。肠道菌群失衡被认为是环境影响结肠癌发生的一种介导机制。结肠生态失调可促进促癌免疫信号级联,导致促癌性炎症、致癌物的产生和易感宿主细胞应答的改变,从而导致CRC的发展或进展[7]。最近的研究已经确定牛链球菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、核梭杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌和厌氧菌为CRC候选病原体[8]。维持一个健康平衡的肠道微生态,有助于预防癌症的发生。益生元分子和益生菌等营养药物有助于维持肠道微生物稳态,可以通过促进抗致癌、抗炎免疫、维持肠上皮屏障、促凋亡机制和致癌物失活来阻止生态失调所产生的影响[9]。

2 “微生物-脑-肠轴”参与CRC的发生发展

脑-肠轴这一概念早在20世纪60年代就被提出,随着人们对微生物的进一步研究,人们认识到肠道微生物群在大脑和胃肠道之间的相互作用中起关键的调节作用,因此创造了术语“微生物-脑-肠轴”[10]。脑-肠轴指中枢神经和肠神经之间的双向信息交互系统,这个巨大的神经-内分泌环路,包括中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、肠道内神经系统(ENS)给出各缩写的英文全称。大脑通过CNS、ENS、HPA等与肠道双向联系的神经-内分泌-免疫网络,将胃肠功能和脑功能紧密联系起来[11]。肠道可以合成和分泌一系列神经活性分子,这些分子可以穿过血脑屏障,影响中枢神经系统的功能。同样,一些神经活性分子可以通过交感神经和副交感神经系统,或体液途径,从大脑传递到肠道。长期以来脑-肠轴一直被认为是与压力有关的胃肠道症状的中介物。而大脑和肠道之间的相互作用远远超出了压力、焦虑或抑郁的范围,也应该包括大脑、肠道及其通过自主神经系统的联系受到相同病理影响的疾病[10]。

微生物-脑-肠轴包括肠道菌群微生物与其代谢产物(短链脂肪酸、支链氨基酸和肽聚糖)及CNS、ENS、HPA、ANS这一复合的神经-内分泌-免疫系统[12]。微生物-脑-肠轴参与CRC发展,包括肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡、侵袭和转移。肿瘤细胞可以合成和释放各种神经递质,这些神经递质与肿瘤细胞上的受体结合,产生不同的生物学效应。大脑可能通过两条途径调节胃肠道肿瘤:解剖神经途径和神经内分泌途径。中枢神经、交感神经和副交感神经系统的模拟和失活,或胃肠道神经支配的改变可能导致结肠癌的高发病率。当脑-肠轴被肿瘤细胞激活时,大脑对癌细胞做出神经内分泌-免疫和行为反应,包括神经肽、神经递质代谢、区域脑刺激和行为改变[13]。此外,神经递质和神经营养因子可在结肠癌的进展过程中产生刺激或抑制作用[14]。因此,迷走神经刺激和粪便微生物群移植是2种成功尝试的治疗CRC进展的方法[15]。

3 从中医学角度谈“微生物-脑-肠轴”

3.1 “微生物-脑-肠轴”符合中医整体观 整体观是中医学区别于现代医学独特的世界观,是中医辨证论治思维的立足点和出发点,中医整体观念认为人体内环境自身以及人体与外界环境之间、人体各脏腑组织器官之间维持着既对立又统一的相对动态平衡,是一个相互依存、相互联系的有机整体,以五脏为中心,通过经络系统沟通内外上下,联络全身,共同形成一个相对平衡的状态。“微生物-脑-肠轴”作为一个涉及机体多个系统的复杂网络,各系统之间相互联系、相互制约、相互依存,同处于一个有机体中,肠道通过微生物及其代谢产物与大脑联通起来,脑-肠轴的双向信息交互的形式符合中医整体观。肠道菌群微生物在脑-肠轴中至关重要,肠道中微生物以及菌落之间的消长变化共同组成了肠道的微生态环境,脑-肠轴正常的生理功能依赖于健康的肠道微生态环境。“阴平阳秘,精神乃治”中医学认为人体的健康是建立在“阴阳平衡”的状态下,而疾病的发生是由于阴阳失衡。肠道微生态的平衡是“微生物-脑-肠轴”中最为关键的一环,肠道微生态失衡,对中枢神经系统的调节作用也会因此失调,从而影响机体稳态。

3.2 “微生物-脑-肠轴”与人体经络相对应 脑位于人体上部,中医有“脑统经络”之说,《灵枢·邪气脏腑病形篇》云:“十二经脉,三百六十五络,其血气皆上于面而走空窍。”头面部为“诸经之汇”,经络可作为脑与全身各脏腑器官之间的纽带。肠道菌群存在于胃与肠道中,胃肠位于人体下部,《灵枢·本输篇》曰:“大肠小肠皆属于胃,是足阳明也。”从经络循行上来看,大肠经、小肠经、胃经循行均经过头面及腹部,脾胃肠与脑经络相通。《针灸大成》曰:“百会,手足三阳、督脉之会。”小肠经通过百会与脑相关联;大肠经与督脉在大椎穴处交会,督脉入于脑;《灵枢·动输篇》载:“胃气上注于肺,其悍气上冲头者,循咽,上走空窍,循眼系,入络脑。”胃经通过目系与脑相联系,脾胃互为表里,胃经与大肠经交会于迎香穴,由此可见,脑与大小肠经、胃经与脾经均直接或间接通过经络相互关联。

3.3 “脑肠同治”理论符合中医脏腑生理特点 在生理上,脑与脾胃肠之间存在一脉相承的联系,脑为生命伊始,《灵枢·经脉篇》曰:“人始生,先成精,精成而脑髓生。”《类经》注曰:“精藏于肾,肾通于脑,脑者阴也,髓者骨之充也,诸髓皆属于脑,故脑成而后脑髓生。”脑与肾相通,肾为先天之本,而脾胃为后天之本,组成人体以及与生命活动密切相关的气血是由脾胃肠有消化、吸收、输布的水谷精微所化生。明代张介宾言:“人始生,本乎精血之源,人之既生,由乎水谷之养……水谷之司在脾胃,本赖先天为之主,而精血之海又必赖后天为之资。”两神相搏之“精”,在母体内发育,以及出生后的营养供给都凭借脾胃消化、吸收水谷精微。除此之外,在生理上,脑与脾胃肠有主使之分,《黄帝内经》中提到脑为精明之府,李时珍言之为元神之府,神明之所出,人的思维、意识、神志、语言等精神活动都受脑的主宰,各个脏腑、五官、四肢百骸的感知及运动均能与脑密切相关,脾胃肠的生理功能受脑之调控。因而,在治疗肠道疾病不仅可从脾胃肠角度出发,“脑肠同治”立足于中医整体观,符合中医脏腑生理特点,可作为治疗肠道疾患的治法。

4 中医药“脑肠同治”防治CRC

CRC在中医学中属于“肠风”“脏毒”“肠覃”“肠积”等范畴,属正虚为本,湿热毒蕴为标。中医药治疗CRC在改善临床症状,延长无进展生存期,减少放化疗不良反应方面优势突出。中医“脑肠同治”从辨证论治出发,在脑-心-神及肠-脾-肝2个方面对机体进行调节,维持“微生物-脑-肠轴”的相对平衡。

4.1 癌前病变,脑肠同治,调神和胃 CRC的癌前病变包括腺瘤、腺瘤病、炎症性肠病相关异型增生等。癌前病变(腺瘤、炎症性肠病)患者中已经发现肠道菌群失调,并且在发展为CRC的过程中,肠道菌群可通过慢性炎症如炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)形成促癌的结肠环境[16]。有研究表明,肠道微生态的平衡与脾的生理功能密切相关,脾虚状态影响肠道微生态的平衡[17],且气郁质、气虚质为大肠腺瘤患者的中医体质类型中最常见的体质[18],精神心理因素是癌前病变发病的重要诱因。中医学认为,CRC整体本虚,局部标实,内外因互作,最终毒聚而成,患有CRC癌前病变的患者机体处于一个脾气虚弱、心脾失调的本虚状态,针对癌前病变,做到未病先防,以辨体质为基础,结合具体证候辨证治疗,治则以益气扶正,调神和胃为主,依据不同证型,施以具体治法,在用药时注意配伍养心安神的中药如酸枣仁、首乌藤、合欢皮、远志、柏子仁等调养心神。《素问·六节藏象论篇》云:“气和而生,津液相成,神乃自生。”用药时顾护脾胃也不可忽视,调理气机,化生津液,濡养全身,充养脑髓,心神得养。

4.2 分期论治,脑肠同调,扶正祛邪 CRC主要临床症状为排便习惯和性质的改变,如便秘或腹泻、便血或黏液血便,也伴随有腹胀、腹痛、消瘦、乏力、贫血等症状。CRC在初期阶段多呈湿热蕴结,继则出现气滞血瘀,后期可出现脾肾阳虚,肝肾阴虚,脑髓不充的表现,故整体治疗以扶正祛邪为基本原则,在立法、处方、用药等各个环节都注重脑肠同调。早期湿热蕴结于肠道,湿阻气机,清气不能上荣头窍,热扰心神,烦由心生,在治疗上除清热利湿,行气活血通便外,佐以清窍开窍药如石菖蒲、远志等开窍醒神舒郁,脑肠同调则清气升,浊阴降,肠道通,脑窍开;后期治疗上以补肾培元,填精益髓为主,以健脾益肾之品如熟地黄、山茱萸、黄芪、党参等养后天之精,补脾胃之气,精血得充,血脉调和畅利,脑得血养,神志思维活动才得以正常进行发挥。研究发现具有清热解毒、理气通便、健脾补肾功效的方药(大黄牡丹汤、大承气汤等)具有减少肠道致病菌的数量,调节患者肠道菌群平衡,同时促进肠道黏膜屏障功能的恢复的作用[19-22]。中医药治疗CRC可发挥中医辨证论治的优势,分期论治,脑肠同调,以肠道菌群为靶点,“微生物-脑-肠轴”为靶点,调节肠道微生态,改善临床症状,有效抑制疾病的进展。

4.3 中西结合,脑肠同补,增效减毒 放化疗为结肠癌治疗的常用治疗手段,放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时,会产生如放射性肠炎的并发症[23],也会损伤机体正常的功能,对脑-肠轴产生不利影响的前驱症状[24],破坏肠道微生态的平衡[25-26],造成机体阴阳失衡,损耗精气,严重者可伤及元精。CRC中晚期患者,常伴有癌因性疲劳、癌性疼痛、焦虑等伴发症状。在进行临床治疗的同时辅助中药治疗可起到增效减毒,调节肠道稳态,减少并发症的作用[27]。中医药治疗以脑肠同补为基本治则,选方用药不可拘泥于单一脏腑治疗,采用益气、补虚方药如八珍汤、补中益气汤、六味地黄丸等扶助人体正气可以提高机体免疫功能,减少放化疗损伤;采用养心安神,交通心肾的方药如酸枣仁汤、交泰丸、天王补心丹等安神定志,形神双补;采用健脾疏肝的方药如平胃散、柴胡剂、痛泻药方等理气调肝,缓急止痛。祛邪时兼以扶正以防伤及元气,健脾时勿忘调心神,脑髓充,精气盛才可抵抗癌毒。

5 “脑肠同治”理论于CRC及癌前病变临床及基础研究的应用

“微生物-脑-肠轴”中无论是肠道微生物群及其代谢产物还是脑-肠轴都是CRC发病及发展的影响因素,而目前这一系统已经被认为是治疗CRC的新途径。中医药在防治CRC癌前病变及带瘤生存方面具有一定特色优势,中医药“脑肠同治”可通过调节肠道菌群或刺激此系统中的神经通道来对肿瘤细胞进行抑制。现总结“脑肠同治”理论于CRC及癌前病变临床及基础研究的应用。见表1。

表1 “脑肠同治”理论于CRC及癌前病变临床及基础研究的应用

6 小结

现有研究认为微生物-脑-肠轴参与肿瘤发展,在肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡、侵袭和转移过程中都有影响。随着人们对肠道菌群在CRC的发生发展中作用机制的关注,改善肠道菌群,调节脑-肠轴被认为是治疗CRC的一个新突破点。中医药要凭借中医思维优势,以中医整体观认识肠道疾病,脑肠同治,维持脑肠这一杠杆的平衡,针对CRC癌前病变,结合患者体质特性,调神和胃;放化疗时辅助中药治疗,脑肠同补,增效减毒;注重CRC分阶段治疗,辨证分期,脑肠同调,以扶正祛邪为基本原则,在立法、处方、用药等各个环节都注重脑肠同调,以肠道菌群微生物为靶点,“微生物-脑-肠轴”为靶标,调节肠道微生态,改善临床症状,增效减毒,减少并发症的发生,有效抑制疾病的进展。