Graves病合并自身免疫性肝病1例并文献复习

黄 蝶,张鑫赫,佟 静,林旭勇,李异玲

甲状腺功能亢进症导致肝损伤的原因有甲状腺激素增多引起的损伤、抗甲状腺药物治疗引起的药物性肝损伤(DILI)及可能合并的其他肝脏疾病等[1,2]。Graves病(Graves' disease,GD)是一种全身性自身免疫性疾病,也是甲状腺功能亢进症最常见的表现形式。2010年一项研究报道,另一种自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、恶性贫血、系统性红斑狼疮等在GD患者的发生率为9.7%,在桥本甲状腺炎的发病率为14.3%[3]。近年来,部分文献报道了GD合并自身免疫性肝病,尤其是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),但合并原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)或合并重叠综合征(overlap syndrome,OS)的情况还比较少见。本文报道了1例GD患者在治疗期间反复出现肝功能异常,经肝活检组织病理学检查证实其合并PBC-AIH OS,经积极治疗后病情明显缓解。

1 病例摘要

患者女,68岁。主因“恶心呕吐1月,皮肤眼黄半月”于2020年12月17日入院。

患者于1月前无明显诱因出现恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,伴心悸、头晕,无发热,就诊于当地医院治疗未见好转。半月前出现眼黄和皮肤发黄,伴皮肤瘙痒,尿色加深,大便色浅,无乏力、腹痛,饮食睡眠差。近1月来体质量减轻4 kg。否认肝炎、结核病史,否认高血压、糖尿病病史,否认饮酒和用药史。查体：血压148/82 mmHg。神志清楚,营养中等,皮肤及巩膜黄染,无突眼,甲状腺无肿大且未闻及血管杂音。心率102次/分,腹软,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未触及。实验室检查：血清AST 475 U/L,ALT 297 U/L,ALP 112 U/L,GGT 125 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 324 μmol/L,DBIL 254 μmol/L;血清FT4 34 pmol/L,FT3 10 pmol/L,TSH 0.0093 mIU/L,TPOAb >1000 IU/mL,TGAb 140 IU/mL,TRAb 40 IU/L; PT 17 s (PTA 58%),APTT 43 s,INR 1.4;血常规、肾功能、肿瘤标志物、免疫球蛋白(IgG/M/A)均未见异常;自身免疫抗原抗体谱和甲乙丙型肝炎病毒标记物均为阴性。超声检查提示甲状腺腺体回声减低不均匀,肝实质回声粗糙,胆囊壁略增厚;肝脏硬度检测(LSM)为19 kPa;MRI提示胆囊炎;胆道MRCP未见胆道梗阻。临床诊断：GD,肝损伤原因待查。给予护肝、退黄、控制心率等治疗。在住院治疗第6天,因黄疸不退,行双重血浆分子吸附系统治疗1次,显著降低了血清胆红素水平。同时,给予甲强龙40 mg静脉滴注3 d,再20 mg静脉滴注3 d,血清TBIL 85 μmol/L,DBIL 68 μmol/L。住院18 d,患者症状好转,复查肝功能,血清AST 83 U/L,ALT 184 U/L,ALP 104 U/L,GGT 232 U/L,TBIL 65 μmol/L,DBIL 55 μmol/L,出院。出院后,继续给予甲泼尼龙20 mg.d-1口服,每两周减1片至停。另给予双环醇和熊去氧胆酸口服治疗。

针对甲状腺素毒症,内分泌科医师评估后建议待肝功能好转后行131I治疗。但是,患者出院后于当地医院接受甲巯咪唑口服。患者诉服药1个月后复查肝功能正常,甲状腺素水平恢复正常。患者继续服药2个半月后复查肝功能出现转氨酶升高而停用甲巯咪唑,口服护肝药,2周和4周后再次复查转氨酶和甲状腺素升高,患者遂于2021年4月21日第二次住入我院。查体无新的异常。血清AST 212 U/L,ALT 84 U/L,ALP 137 U/L,GGT 194 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 30 μmol/L,DBIL 21 μmol/L;血清FT4 24 pmol/L,FT3 8 pmol/L,TSH 0.0009 mIU/L,TPOAb 183 IU/mL,TGAb 18 IU/mL;血常规、肾功能、肿瘤标志物、免疫球蛋白、凝血功能均未见异常;自身抗体谱仍为阴性。肝胆脾超声检查未见明显改变。入院第3天经患者和家属签署知情同意书后,行肝活检,病理学检查提示大部分肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管。静脉周围(腺泡区3)细胞坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润。MUM1免疫组化染色显示门脉区浆细胞浸润明显。CK7染色显示门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(图1)。根据临床特征和肝组织学表现,最后诊断为GD,AIH-PBC OS,给予熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,即甲泼尼龙40 mg.d-1口服,每两周减一片,最后4 mg维持。UDCA 0.25 g口服,3次/d。1个月后加入吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)0.5 g.d-1,患者无不适。2周后加量至0.75 g.d-1,最后1.0 g.d-1维持。在肝功能恢复以后,接受了放射性131I治疗,1周后甲状腺功能恢复正常。患者恢复良好,连续6个月复查肝功能均正常,甲状腺功能基本正常,加用左甲状腺素钠片治疗甲状腺功能减退症,目前仍在密切随访。

图1 肝组织病理学表现A：肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管(HE,200×);B：静脉周围(腺泡区3)坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润(HE,200×);C：门脉区浆细胞浸润明显(MUM1染色,200×);D：门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(CK7染色,200×)

2 讨论

肝功能异常在新诊断和未经治疗的甲状腺功能亢进症患者较为常见,其发生率为15%～78%[4-6],可发生于各年龄段,女性多见。AIH是一种复杂的免疫功能紊乱介导的慢性炎症性肝病,主要发生于中年女性。AIH患病率逐渐升高。最近的一项荟萃分析总结了AIH的全球患病率为17.44/10万[7]。AIH的临床特点包括血清转氨酶水平升高、高IgG血症、血清自身抗体阳性,组织学表现包括浆细胞浸润和界面性肝炎[8]。GD与AIH关系密切,两者合并时抗核抗体通常呈阳性[9]。肝酶升高水平会因甲状腺疾病而差异很大。如果最初的肝酶异常归因于甲状腺功能亢进,那么AIH的诊断可能会延迟[10,11],可能在免疫抑制治疗周期停止后或治疗过程中才变得明显[12]。研究发现,10.2%～13.6%AIH患者自身抗体阴性,约10% IgG水平正常[13]。所以,自身抗体阴性和IgG正常也不能排除AIH,这极大地增加了AIH的诊断难度,通常需要肝组织穿刺活检才能明确。

PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,其特征是慢性和破坏性的小胆管肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,血清学标志是抗线粒体抗体(antimitochondrial antibodies,AMA)阳性和IgM升高[14]。据报道16.3%甲状腺疾病与PBC相关。PBC患者桥本甲状腺炎患病率为10.2%～20.4%,GD患病率为1.6%～3.2%,但甲状腺疾病的存在并不影响肝脏疾病的发生或PBC的自然史[15,16]。甲状腺疾病与AMA阴性的PBC患者相关性显著高于AMA阳性的PBC患者[15]。当GD合并胆汁淤积性黄疸时,PBC的存在应当考虑[17]。这时,AMA可能为阴性[9]。另外AIH是PBC最常见的肝内合并症,AIH患者存在胆汁淤积时,应排除OS的可能性[18]。PBC、AIH和GD的发病机制都是系统性免疫功能紊乱、遗传因素和环境因素之间相互作用造成的,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4可能在三种疾病发病机制中起重要作用[19-21]。然而,具体机制尚不清楚,需要进一步的研究和探讨。

当甲状腺功能亢进症合并严重的肝损伤时,血液滤过吸附治疗和糖皮质激素的应用有助于对重度甲状腺功能亢进症的控制和肝病的恢复,从而能够安全的使用131I治疗。131I是肝功能不全患者的首选治疗方法[22],同时也是治疗抗甲状腺药物引起的严重肝毒性患者的有效方法[23]。手术是甲状腺毒症伴肝功能不全患者的可接受的治疗方案,手术后患者甲状腺功能正常状态的恢复比放射性碘治疗更快,但根据肝功能不全的严重程度,可能会增加并发症发生的风险[24]。本例患者在充分改善肝功能后进行了131I治疗,目前甲状腺功能亢进症已治愈。糖皮质激素是AIH的一线治疗药物,MMF已被证明在诱导和持续缓解方面作为一线治疗是安全有效的,但目前它主要作为对一线药物治疗应答不完全或不耐受的二线治疗[8,25]。UDCA适用于所有肝脏生化水平升高的PBC患者[26]。本例患者在接受糖皮质激素、MMF和UDCA治疗后症状得到明显的缓解,随访发现恢复良好。

综上所述,当甲状腺功能亢进症患者出现肝功能不全或胆汁淤积,尤其是反复出现时,需要首先排除其他原因,例如药物、病毒性疾病。即使血清自身抗体阴性,也应该早期考虑可能伴随的自身免疫性肝病,并尽早行肝活检,以便更好地诊断和治疗。