肝豆状核变性患者角膜K-F环与临床病情程度关系探讨*

陈芬芬,胡风云,曹晓莉,储 海,马 凯,李 宁,郑 纯

肝豆状核变性(hepatolentieular degeneration,HLD)又称为Wilson 病(wi1son's disease,WD),是一种罕见的遗传性铜代谢障碍致脑部和肝脏变性的疾病,主要由于ATP7B基因突变引起过量的铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病[1]。我国WD发病率约为5.87/10万[2],临床以肝脏损害、进行性加重的锥体外系症状和角膜Kayser-Fleischer(K-F)环等为主要表现。角膜K-F环是由于铜沉积在角膜周边后弹力层及其附近的、呈外浓内淡的色素环,是WD患者较为特异性的体征。我们分析了WD患者角膜K-F环量化分级与肝功能损害之间的关系,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月～2022年12月联勤保障部队第九○一医院眼科就诊或会诊的WD患者63例,男性39例,女性24例;发病年龄为5～42岁,平均年龄为15.4±2.9岁。诊断符合肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)的标准[2 ]：1,有神经和(或)精神症状;2,不明原因的肝脏损害;3,血清铜蓝蛋白(CP)降低和(或)24 h尿铜升高;4,角膜K-F环阳性;5,经基因测序分析确定患者2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。临床分型标准：根据主要症状分为：(1)肝型：持续性血清转氨酶升高、存在急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭表现 ;(2)脑型：有帕金森综合征、运动障碍、舞蹈病、步态异常、共济失调等、口-下颌肌张力障碍、精神症状;(3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫血等为主;(4)混合型：以上各型的组合[3]。

1.2 治疗方法 给予所有WD 患者常规内科综合治疗,排除青霉素过敏者。给予D-青霉胺(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字号H31022286),成人初始剂量为125～250 mg.d-1,每4～7天增加250 mg.d-1,至最大剂量为1000～1500 mg.d-1,维持剂量为750～1000 mg.d-1或10～15 mg.kg-1.d-1,分2～4次口服,治疗2～6个月。

1.3 角膜 K-F 环量化分级 在裂隙灯显微镜下,采用直接照明法、散射照明法或后方照明法等,在不同的放大倍数和光源投射角度下,检查角膜K-F环的颜色、形态和位置,并拍照记录。根据文献报道分级：1 级：K-F 环局限于上方3～9点角膜缘或下方呈点状分布,范围≤1/2;2 级：K-F环呈弧形分布,占角膜缘范围>1/2,但未达到全部角膜;3 级：K-F 环呈圆环状分布,全部角膜缘均有色素环[4]。

1.4 临床检测 使用日本日立公司生产的7600型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海科华);使用全自动凝血分析仪检测凝血功能指标(德国西门子),计算INR;采用免疫比浊法检测血清CP(浙江伊利康生物技术有限公司);采用干化学法检测尿酮(日本希森美康)。

2 结果

2.1 角膜K-F环分级情况 经裂隙灯下检查,本组WD患者K-F环1级8例(12.7%),2级14例(22.2%),3级41例(65.1%,图1)。

图1 WD患者角膜K-F环 裂隙灯下表现为角膜棕黄色全环3级

2.2 不同临床分型的WD患者角膜K-F环分级情况 在本组63例WD患者中,肝型35例,脑型16例,其他型(肾损害为主)5例,混合型7例;临床各型患者角膜K-F环分级无显著性差异(P>0.05,表1)。

表1 不同临床分型的WD患者角膜K-F环分级(%)情况

2.3 不同角膜K-F环分级的肝型患者血生化指标变化比较 在治疗6个月末,角膜K-F环3级患者肝功能指标改善较差,与1级或2级患者比,各指标差异显著(P<0.05,表2)。

表2 不同角膜K-F环分级的肝型患者血生化指标比较

3 讨论

WD可累及全身多个器官,首发症状多种多样,临床表现亦不尽相同,容易造成误诊或漏诊的发生。角膜K-F环被作为WD的一个标志性体征和特异性诊断依据之一,是铜代谢异常导致的角膜后弹力层铜异常聚集所形成的色素环,需要与假性K-F环鉴别,如眼科常见角膜老年环、儿童进行性肝内胆汁淤积症、多发骨髓瘤、急慢性肝病等[5]。角膜K-F环早期常在角膜缘上方,逐渐波及角膜鼻侧、颞侧,最后形成全环。该环与角膜缘间有一透明带相隔,可以呈黄绿色、玉红色等不同的颜色。本组K-F环多为黄棕色。角膜K-F环分级与WD患者病程、病情和转归密切相关[6]。

WD是由于位于13q14.3的ATP7B的基因突变导致血清铜蓝蛋白合成减少及铜代谢障碍,过量的铜在肝、脑、肾、角膜等组织脏器沉积,引起多脏器的损伤。铜离子在肝脏内沉积不断增多,逐渐导致肝细胞变性,甚至坏死[ 7]。由于铜代谢异常从发病开始即在肝组织中积累,进而逐渐向其他组织中分布、扩散,主要累及角膜和神经系统[8]。角膜K-F环是绝大多数神经型患者、半数左右的肝病型患者以及约1/3无症状患者的重要体征[9]。角膜K-F环的出现是诊断WD的重要体征,其分级的高低还能够帮助判断病情的严重程度,对临床治疗有一定的指导意义。角膜K-F环还可以是WD患者的首发症状,可早于神经系统、肝脏等症状的出现[10]。

由于WD患者ATP7B酶功能异常,导致体内铜离子蓄积[11-13]。铜首先在肝细胞胞浆和溶酶体内沉积,然后分布于脑及全身其他组织[14-16]。WD患者可有不同程度的肝损害表现,可出现血清转氨酶升高和肝功能急剧恶化等[17,18]。贫血亦可能是WD患者的首发症状。本文研究结果显示,角膜K-F环3级患者肝功能损伤重,对D-青霉胺治疗应答差。临床应予以特别的关注和处理。