三维适形放疗治疗原发性肝癌患者疗效及发生放射性肝损伤影响因素分析*

包天舒,杜野牧,姚善文,冯鹤云

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是最常见的一种恶性肿瘤。由于起病特别隐匿,早期无症状或症状不明显,病情进展又特别迅速,确诊时大多患者已经是晚期或者有远期转移,故治疗困难,预后很差。针对无法进行手术的PLC患者多采取综合治疗,其中放射治疗效果确切。目前,国内外应用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)治疗PLC患者取得了令人振奋的疗效,实现了病灶区放射剂量最大化而周围正常组织或器官较少或无不必要的照射[1,2],但放疗仍有可能导致患者出现放射性肝损伤(radiation-induced liver injury,RILI)等并发症,严重者可导致治疗失败[3,4]。肝脏对于放射的耐受性较低,不能对肿瘤进行致死剂量的照射。据报道,当全肝放射剂量为30～35 Gy时,有12.5%患者出现RILI。当放射剂量超过35 Gy后,大约44%患者出现严重的肝脏毒性,引起大片的肝组织损伤和放射性肝炎(radiation-induced hepatitis,RIH)[5,6]。因此,在确定治疗计划时应考虑正常组织特别是危及器官的耐受剂量,以减轻肝损伤。本研究采用3DCRT治疗PLC患者,观察了疗效并分析了影响RILI发生的因素,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年4月～2022年4月在我院接受3DCRT治疗的PLC患者85例,男性69例,女性16例;年龄为35～75岁,平均年龄为(55.3±6.4)岁。诊断符合《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》的标准[7]。纳入标准：①无法进行手术切除治疗;②预计生存期在3个月以上;③未出现远处转移。排除标准：①合并其他类型的恶性肿瘤;②患有严重的内科疾病;③不耐受放射治疗。患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 放射治疗方法 患者取仰卧位,平静呼吸。使用荷兰飞利浦CT机行增强扫描定位,层厚3 mm,扫描范围包括膈顶至右肾下极。将图像传送至计划系统,勾画大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)。在每一层定位CT图像上勾画临床靶区(clinical target volume,CTV),即在GTV基础上外扩1 cm。在CTV基础上外扩1.5～2 cm勾画计划靶区(planning target volume,PTV)。设3～5个共面野,应用剂量-体积直方图(DVH)定量评估靶区覆盖情况。在CT图像上逐层审查等剂量线对靶区的覆盖情况,使95%靶区体积达到处方剂量。根据肿瘤细胞类型、肿瘤生长部位、患者身体状况确定放疗剂量,单次剂量为2～4 Gy,总剂量为35～60 Gy,3～5次/w。

1.3 疗效考核 在治疗后,经肝脏增强CT检查,按照实体瘤疗效评价标准[8]分为4类：完全缓解(CR,病变消失)、部分缓解(PR,主要病变体积缩小超过50%,其他病变无增大)、疾病稳定(SD,病变两径乘积缩小不超过50%或增大不超过25%)和疾病进展(PD,病变体积增大超过25%或出现新病灶)。客观缓解=完全缓解+部分缓解,计算客观缓解率。

1.4 RILI判定标准 在治疗过程中或结束后,出现任一项：出现右上腹部不适或疼痛、肝肿大、腹水或黄疸;血清碱性磷酸酶(GGT)水平高于正常值2～3倍;血清总胆红素(TSB)水平超过正常值2～5倍;血清AST或ALT水平超过正常值上限5倍。

1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0软件处理数据,计数资料以[n(%)]表示,采用x2检验或Fisher精确概率计算;应用Logistic回归模型分析影响PLC患者接受3D-CRT治疗疗效和RILI发生的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效情况 经3D-CRT治疗,本组获得客观缓解50例(58.8%);客观缓解组TNM Ⅳ期和Child-Pugh B级占比显著少于未客观缓解组,而单次剂量和总剂量显著大于未获得客观缓解组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 客观缓解与未客观缓解组临床资料(%)比较

2.2 影响疗效的因素分析情况 经多因素Logistic回归分析发现,TNM分期、Child-Pugh分级、单次剂量和总剂量均为影响3DCRT治疗PLC患者疗效的独立因素(P<0.05,表2)。

2.3 RILI发生情况及其影响因素分析 本组发生RILI者15例(17.7%);RILI组TNM Ⅳ期和Child-Pugh B级及单次剂量和总剂量均显著大于无RILI组,差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

2.4 影响RILI发生的因素分析情况 经多因素Logistic回归分析发现,TNM分期、Child-Pugh分级、单次剂量和总剂量均为影响接受3DCRT治疗的PLC患者发生RILI的因素(P<0.05,表4)。

表2 影响3DCRT 治疗PLC患者疗效的多因素Logistic回归分析

表3 RILI与无RILI组临床资料(%)比较

表4 影响PLC患者3DCRT后发生RILI的多因素Logistic回归分析

3 讨论

PLC是我国乃至世界上最常见、最具有危害性的恶性肿瘤之一,容易转移,其常见的并发症有上消化道出血、肝癌破裂出血、肝衰竭等,临床治疗难度大,手术治疗是首选最有效的治疗方法,但绝大多数肝癌患者肝功能已相当差甚至极差,耐受手术的能力较弱,且手术后复发率较高[9-12]。三维适形放疗是一种安全、高效的治疗手段,应用范围广,对患者基础条件要求不高,其优势在于比普通放疗副作用小、病灶剂量大,可减少传统放疗因照射范围过大所导致的不必要的照射损伤和因照射范围过小而导致的治疗失败,有效提高了肿瘤局部控制率,进而改善患者远期生存[13,14]。肝脏是一个具有较强再生能力的器官,能够通过细胞增殖和再生来修复受损的组织,小范围的损伤或炎症引起的轻度损伤通常可以得到修复,但对于严重的肝损伤,如大面积肝细胞坏死或肝硬化等情况,肝脏的修复能力相对有限,在这些情况下,肝细胞无法有效再生,肝功能逐渐下降,肝脏功能的修复变得困难。肝脏在放射耐受方面受到多种因素的影响,但关于放疗安全剂量的界定和风险因素的评估尚无统一的标准[15]。

在本研究,客观缓解组TNM分期为Ⅳ期、Child-Pugh分级为B级占比显著低于非客观缓解组,单次剂量3～4 Gy和总剂量50～60 Gy占比显著大于非客观缓解组。多因素Logistic回归分析发现,TNM分期、Child-Pugh分级、单次剂量和总剂量为影响3DCRT治疗PLC患者疗效的因素。肝癌属于放射敏感性肿瘤,大分割放疗可促使肿瘤内的血管闭塞、坏死,最终导致肿瘤组织的坏死,从而达到治疗肿瘤的目的,因此增加单次剂量可提高放疗效果[16]。但照射剂量的增加势必会影响到周围正常肝组织,引发相关的并发症。RILI是放射治疗肝癌最常见的副反应,其发生与照射体积、照射剂量和肝脏功能状态关系密切[17]。本研究结果显示,RILI发生组TNM分期为Ⅳ期、Child-Pugh分级为B级、单次剂量为3～4 Gy和总剂量为50～60 Gy占比显著大于未发生RILI组。多因素Logistic回归分析发现,TNM分期、Child-Pugh分级、单次剂量和总剂量均为影响3DCRT治疗PLC患者发生RILI的因素。很显然,肝癌的预后评估与肿瘤分期和肝功能分级关系密切。我国肝癌患者中有很大一部分有乙型肝炎病史,90%都有不同程度的肝硬化,血清胆红素水平、凝血酶原活动度、白蛋白水平、是否合并有腹水和肝性脑病都会发生相应的变化,这些评估Child分级的指标也是临床上用来量化评估肝硬化患者肝脏储备功能的分级标准。三维适形放疗对于Child-Pugh分级为B级的患者来说是耐受度降低,需要降低单次剂量和总剂量,而照射剂量还取决于肿瘤大小。正常肝细胞的α/β值为1～2 Gy,放射致死量为60 Gy/6周。因此,放射治疗应该根据患者的具体情况进行个体化的治疗方案设计,综合考虑肝功能状态和肿瘤情况,不应一味追求大剂量,而应该确定合适的分割剂量和最高照射剂量,并尽可能地减少正常肝脏受照射体积,从而减少RILI发生的机会,同时又尽可能地不影响治疗效果。

综上所述,采用3DCRT治疗PLC患者,其疗效和RILI发生受到肿瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh分级、单次照射剂量和总照射剂量的影响。临床在制定放疗计划时,要充分考虑以上敏感因素,尽量保证在提高疗效的同时减少RILI的发生。由于在放疗过程中,肿瘤体积会不断发生变化,可能影响治疗效果或引起周围组织损伤。因此,需要在放射治疗过程中不断摄片,矫正勾画肿瘤体积,以最大限度地保证治疗的有效性。