自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎患者甲状腺功能变化及其对治疗应答的影响*

闫玉婷,贾 桂,孟 琴,高欣欣

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)的特点是血清转氨酶和免疫球蛋白水平升高,主要由自身免疫系统攻击肝细胞引起,其肝组织病理学表现为明显的肝细胞肿胀和坏死,甚至出现纤维化和假小叶形成[1]。原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种慢性胆管破坏性肝病,其特点是肝内小胆管非典型、缓慢进展性破坏性炎症。早期无明显症状,可通过实验室检查结果异常而被发现,症状明显时可出现乏力、瘙痒、皮肤和眼黄等症状。当出现腹水和食道静脉曲张(EV)等肝硬化典型并发症时,预示疾病进展[2]。AIH和PBC均属于自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD),是以肝细胞损伤和胆管损坏为主的临床综合性疾病,以女性多见。在临床实践中,AILD患者通常都有甲状腺功能障碍表现,其中最常见的是自身免疫性甲状腺疾病[3]。有研究表明,AILD患者血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游离甲状腺素(free thyroxine T4,FT4)水平降低,而促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平升高,可能会导致肝纤维化的进展[4]。AILD患者体内存在一种或多种针对甲状腺组织细胞成分的自身抗体,这些抗体主要包括抗甲状腺刺激抗体(anti-thyroid stimulating antibody,TSAB)、甲状腺刺激阻断抗体(anti-thyroid hormone-stimulation blocking antibody,TSBAB)和中和抗体(anti-neutralizing antibody,NAb),在AILD的发生、发展和临床转归方面起着重要作用,但其中的发病机制尚不清楚[5]。本研究旨在分析AIH和PBC患者甲状腺功能的变化及其对治疗应答的影响,为临床治疗AIH和PBC提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2020年1月～2022年1月我院就诊的AIH患者30例,男5例,女25例,年龄为32～54岁,平均年龄为(47.6±5.3)岁;PBC患者28例,男5例,女23例,年龄为33～54岁,平均年龄为(47.5±5.3)岁。AIH符合2015年欧洲肝病学会发布的《临床实践指南：自身免疫性肝炎》[6]的诊断标准,PBC符合《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识(2015年)》[7]的诊断标准。排除标准：①曾患有甲状腺功能异常性疾病;②肾脏排泄功能障碍。另选择同期健康体检者32例,男8例,女24例,年龄为32～53岁,平均年龄为(47.5±5.1)岁。本研究得到了我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予AIH患者醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020123)10 mg口服,3次/d,逐渐减量;给予PBC患者熊去氧胆酸胶囊(四川科瑞德制药有限公司,国药准字H20123205)75 mg口服,3次/d。维持治疗。

1.3 血清检测 使用济南欧莱博技术有限公司提供的博科BKI2200全自动化学发光免疫分析仪检测血清三碘甲状腺原氨酸(total-triiodothyronine,T3)、四碘甲状腺原氨酸(thyroxine,T4)、血清FT3、FT4和TSH水平(上海康朗生物科技有限公司);采用放射分析法检测血清抗甲状腺素受体抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid-peroxidase antibody, TPO-Ab)、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)和甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG,天津阿斯尔生物科技有限公司);使用博科 BK-400 全自动生化分析仪检测血生化指标(山东莱恩德智能科技公司)。

2 结果

2.1 三组甲状腺激素水平比较 AIH组和PBC组血清FT3和FT4水平均显著低于健康人,而TSH水平则显著高于健康人,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.2 三组血清抗甲状腺抗体阳性率比较 AIH组和PBC组血清TPO-Ab和TG阳性率显著高于健康人,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

2.3 AIH组和PBC组实验室指标比较 在治疗1年后,AIH组血清ALT和AST水平,而PBC组血清GGT和ALP水平显著低于治疗前(P<0.05,表3),疗效显著。

2.4 治疗应答与未应答患者血清甲状腺素和抗体阳性率比较 经过1年的治疗,AIH组有20例(66.7%)应答,PBC组有21例(75.0%)应答;应答组血清FT3和FT4水平显著高于未应答组,而血清TSH水平及TPO-Ab和TG阳性率显著低于未应答组,差异有统计学意义(P<0.05,表4)。

表1 三组血清甲状腺激素水平比较

表2 三组血清抗甲状腺抗体阳性率(%)比较

表3 AIH组和PBC组实验室指标(%)比较

表4 治疗应答与未应答患者血清甲状腺素和抗体阳性率(%)比较

3 讨论

AILD是一组由T细胞介导的自身免疫性疾病,甲状腺是其靶器官,也是最常见的器官特异性自身免疫性疾病的受累器官,女性多于男性。作为一种器官特异性自身免疫性疾病,最常见的肝外疾病是甲状腺免疫疾病[8]。目前认为,甲状腺特异性自身免疫性疾病的发生是由包括遗传因素在内的多种因素介导的,但其确切发病机制尚未阐明。对肝外自身免疫性疾病,尤其是导致AILD的甲状腺疾病的发病机制的研究仍然有限[9]。有研究表明,AILD主要影响肝细胞和胆道系统,而肝脏在甲状腺激素的产生、代谢和转运过程中发挥着重要作用,甲状腺激素的代谢也会影响肝脏功能。因此,甲状腺激素与肝脏之间的相互作用可能会对肝病的诊断和治疗产生影响[10]。

本研究结果显示,AIH组和PBC组血清FT3和FT4水平均显著低于健康人,而血清TSH水平显著高于健康人。治疗应答组血清FT3和FT4水平显著高于未应答组,而血清TSH水平也显著低于未应答组。AILD是由免疫功能紊乱引起的慢性炎症性肝病,通常伴有甲状腺炎。游离TSH判断甲状腺功能的灵敏指标。血浆甲状腺结合蛋白在生理或病理状态下的结合能力也能更准确地反映甲状腺功能。因此,当发生AILD时,甲状腺分泌的激素减少,TSH以游离形式释放到血液中,导致血清FT4水平降低[11]。FT3是甲状腺激素的一种成分。由于其生物活性,FT3不仅是检测甲状腺功能的灵敏指标,也是评估甲状腺功能的特异性指标,可反映甲状腺功能的状态。在AILD发生时,甲状腺激素分泌过少,导致FT3水平降低[12]。促甲状腺激素是脑垂体分泌的一种内分泌激素,其不仅能促进甲状腺细胞增殖,还能调节甲状腺的血液供应,并调节甲状腺组织分泌甲状腺激素。促甲状腺激素的作用是促进甲状腺分泌甲状腺素,而甲状腺素的分泌受甲状腺激素负反馈的调节。当AILD发生时,促甲状腺激素分泌减少,当血清甲状腺素水平降低时,促甲状腺激素分泌增加,刺激甲状腺分泌更多的促甲状腺激素[13]。

本研究结果显示,AIH组和PBC组血清TPO-Ab和TGAb阳性率显著高于健康人。TPO-Ab与TG结合,通过血管内皮细胞受体和结合抗体的相互作用激活中性粒细胞,从而攻击甲状腺靶细胞,导致甲状腺细胞破裂和损伤[14]。抗甲状腺过氧化物酶抗体还参与激活T淋巴细胞,从而抑制甲状腺过氧化物酶的活性,减少甲状腺激素的合成,导致甲状腺功能减退和感染[15]。甲状腺感染可通过改变靶器官的自身抗原或交叉反应而诱发AILD的发生[16]。

在临床上,AIH患者会出现肝功能损伤。由于甲状腺疾病的临床表现不典型,往往被忽视[17]。自身免疫性肝炎会导致人体肝功能指标异常,造成能量和各种必需物质的缺乏,进一步损坏机体的免疫应答功能,降低抵抗力[18]。AILD患者合并存在甲状腺疾病时,影响了机体的各种功能,还导致部分患者对治疗不应答或不完全应答[19,20]。目前,由于临床医师广泛了解了AILD与甲状腺功能的问题,主动监测、筛查增多,发现的甲状腺疾病及其表现也更全面。随着这方面研究的深入,相信更多隐蔽的发病机制会被阐明,更多的评估手段会应用于临床,为更好地诊治疾病带来便利,最终使患者获益。