利拉鲁肽联合阿托伐他汀钙治疗伴有糖脂代谢异常的非酒精性脂肪性肝病患者疗效研究*

黄洁杰,郑 倩,吕 睿,王瑞萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与脂代谢紊乱、肥胖、血糖异常等胰岛素抵抗和遗传易感性均密切相关的慢性肝病,以肝细胞脂类物质蓄积为其主要病理学改变,纠正代谢紊乱是防治NAFLD的策略之一[1]。除生活方式干预外,国内外诊治指南均建议对糖代谢异常者可应用胰岛素曾敏剂或胰高糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂,以控制血糖[2,3]。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂,不仅具有降糖效果,还能改善脂代谢,加速脂质清除,用于NAFLD合并2型糖尿病患者的治疗疗效已得到广泛的认可[4]。另外,近年有学者提出[5],他汀类药物可调节肝脏脂质代谢,改善NAFLD病情,使患者获益,但其应用效果还缺乏广泛的临床试验证据。本研究采用前瞻性单中心研究,应用利拉鲁肽联合阿托伐他汀钙治疗糖脂代谢异常的NAFLD患者,观察了短期疗效和安全性,为NAFLD临床治疗提供经验。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2020年1月～2022年12月我院收治的伴糖脂代谢异常的NAFLD患者86例,男性49例,女性37例;年龄为30～62岁,平均年龄为(41.1±5.7)岁;体质指数(body mass index,BMI)为24.3～35.1 kg/m2,平均为(28.5±1.8)kg/m2。NAFLD诊断符合《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》[2]的标准。纳入标准：⑴年龄≥18岁;⑵空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2hPG)≥7.8 mmol/L;⑶血清总胆固醇(total cholesterol,TC)≥5.2 mmol/L或三酰甘油(triacylglycerol,TG)≥1.8 mmol/L;⑷BMI>24 kg/m2。排除标准：⑴合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等其他肝病;⑵合并严重的感染、恶性肿瘤、血液系统疾病;⑶伴心肌梗死、卒中、肾衰竭等心脑血管疾病或肾功能障碍;⑷因甲状腺功能低下等引起的脂代谢障碍;⑸对他汀类药物或GLP-1类似物过敏。采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组,每组43例,两组性别、年龄、BMI、糖脂代谢和肝功能指标等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者签署治疗知情同意书,本研究获得我院医学伦理委员会审核、批准。

1.2 治疗方法 指导两组患者纠正不良的生活方式,保持健康饮食和有氧运动。给予对照组利拉鲁肽注射液(诺和诺德制药有限公司,国药准字J20110026)0.6 mg睡前皮下注射,1次/d,1周后根据血糖水平增量至1.2 mg/次,6周后根据血糖水平增量至1.8 mg/次;观察组在对照组治疗的基础上给予阿托伐他汀钙片(浙江新东港药业股份有限公司,国药准字H20133127)20 mg晚餐时口服,1次/d。两组均连续治疗观察12 w。

1.3 检测与检查 使用日本OLYMPUS公司生产的AU2700自动生化分析仪检测血生化指标;使用2016年Xia[6]等提出的中国人内脏脂肪指数(visceral adiposity index,VAI)计算公式计算VAI,男性VAI=-267.93+0.68×年龄(岁)+0.03×BMI(kg/m2)+4.00×腰围(cm)+22.00×lgTG(mmol/L)—16.32×HDL-C(mmol/L),女性VAI=-187.32+1.71×年龄(岁)+4.23×BMI(kg/m2)+1.12×腰围(cm)+39.76×lgTG(mmol/L)—11.66×HDL-C(mmol/L);使用2005年Kahn[7]提出的脂质蓄积指数(lipid accumulation product index,LAP)计算公式计算LAP,男性LAP=[腰围(cm)—65]×TG(mmol/L),女性LAP=[腰围(cm)—58]×TG(mmol/L);使用法国Echosens公司生产的FibroScan瞬时弹性成像探测仪行肝脏硬度检测(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)。

2 结果

2.1 两组肝功能和有关指标比较 在治疗12 w末,观察组血清ALT和GGT及LSM和CAP均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.2 两组糖脂代谢指标比较 在治疗12 w末,两组FPG和2 hPG水平均现在下降,但差异无统计学意义(P>0.05);观察组VAI和LAP均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

2.3 两组血脂水平比较 在治疗12 w末,观察组血清TC、TG和LDL-C水平显著低于对照组,而血清HDL-C水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

表1 两组有关指标比较

表2 两组糖脂代谢指标比较

表3 两组血脂水平比较

3 讨论

随着不良生活习惯的流行,NAFLD患病率也逐年升高。据报道[8],目前全球NAFLD患病率为25%,中国城市人群NAFLD患病率高达29%。尚无公认的有效治疗NAFLD的药物,一般以改变饮食结构、运动等非药物治疗为基础,结合去除NAFLD致病因素和发病机制的关键环节,纠正代谢紊乱,予以改善胰岛素抵抗、调脂、降糖、抗炎、抗纤维化等治疗,并无统一的方案[9]。利拉鲁肽作为新型降糖药,可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,降糖效果好,能缓解胰岛素抵抗,还具有抗炎和调脂等作用,可用于治疗糖代谢异常的NAFLD患者,对减轻NAFLD病情有利[10]。他汀类药物是临床常用的调脂药,尚无指南建议NAFLD常规应用他汀类药物治疗。但近年研究显示[11,12],阿托伐他汀可激活蛋白激酶A,介导脂滴包被蛋白5(perilipin 5)的磷酸化,并激活核因子E2相关因子2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1信号通路,发挥抗氧化应激作用,促进脂肪分解,减少肝内异常蓄积的脂质。有学者将阿托伐他汀用于NAFLD短期治疗,发现患者脂代谢紊乱和胰岛素抵抗均得到改善,不良反应不多且轻微,短期疗效和安全性良好[13]。

在本研究,观察组治疗后血清TC、TG和LDL-C水平均现在低于对照组,而HDL-C水平现在高于对照组,提示利拉鲁肽联合阿托伐他汀钙治疗能改善脂代谢紊乱,减轻脂质蓄积。然而,他汀类是否能使NAFLD患者获益尚存在争议[14,15]。有学者认为,虽然他汀类具有调脂作用,但对降低肝脏脂质蓄积的作用微乎其微,并不能改善NAFLD患者肝功能异常。也有学者认为,他汀类的抗炎作用可抑制肝脏炎症反应,抑制核转录因子-κB和Nod样受体蛋白3炎症小体信号通路,减少白细胞介素-1β等炎症因子的表达,缓解肝功能损伤,延缓NAFLD病情进展。本研究提示利拉鲁肽联合阿托伐他汀钙治疗能显著改善糖脂代谢,使NAFLD患者获益。他汀类可调控过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的活化,改善线粒体功能,抑制脂肪酸氧化,减轻肝细胞损伤。阿托伐他汀钙能有效抑制非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎症反应,并修复肝星状细胞和窦内皮细胞功能,改善肝脏病理学改变[16-18]。

本研究发现观察组治疗后VAI和LAP指数均显著低于对照组,提示利拉鲁肽联合阿托伐他汀钙在短期治疗后也能有效缓解内脏脂肪蓄积,抑制NAFLD进展。阿托伐他汀钙的抗氧化应激作用能促进脂肪分解,使内脏脂肪快速消耗、分解,联合利拉鲁肽的饱腹感增加、胃排空延迟作用,减少患者能量摄入,实现短期降低内脏脂肪蓄积的作用[19,20]。不仅如此,观察组治疗后LSM和CAP也显著低于对照组,表明联合阿托伐他汀钙治疗,可通过减轻肝脏脂肪蓄积,减轻肝纤维化改变,抑制NAFLD进展,疗效值得肯定。有报道指出[21],他汀类药物可能导致血糖异常,临床使用时应注意监测。本研究两组治疗后FPG和2hPG水平均下降,但治疗后组间并无显著性差异,提示阿托伐他汀钙片的应用并未造成血糖异常等严重不良反应,联合利拉鲁肽治疗安全性良好。由于治疗时间尚短,影响疗效的混杂因素较多且难以控制,可能影响了对疗效的观察。