三种DAAs方案治疗慢性丙型肝炎患者两年随访研究*

王 焱,韩 军,杨美蓉

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引起的传染病。我国CHC患者约有950万,数量庞大。CHC常无明显的临床症状,病情可因未及时诊治进展至肝硬化,甚至肝癌。及时诊断和有效治疗是防治CHC病情进展的关键[1]。2011年开始,口服直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)不断研发并投入临床应用,逐渐取代传统的α-干扰素治疗,具有治疗周期短、治愈率高和安全性好等优点[2]。DAAs主要靶向HCV复制过程中的NS3/4A蛋白酶、NS5B聚合酶和NS5A复制复合物,从而阻断HCV核糖核酸(HCV ribonucleic acid,HCV RNA)转录,达到抗HCV感染的效果。虽然DAAs方案在国内外广泛被应用,但DAAs在我国上市时间不长,不同DAAs方案应用效果,尤其是长期预后的报道还较少[3]。索磷布韦/维帕他韦(sofosbuvir/velpatasvir,SOF/VEL)为泛基因型的DAAs方案,其中SOF是选择性NS5B抑制剂,而VEL是NS5A抑制剂,两种药物联合可阻断HCV结构蛋白的组装、结合、运输和病毒复制。该方案治疗具有较高的持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)[4]。艾尔巴韦/格拉瑞韦(elbasvir/grazoprevir,EBR/GZR)主要用于治疗GT1型和GT4型HCV感染者,其中EBR为NS3/4A抑制剂,GZR为NS5A抑制剂,两药联合方案不仅具有较高的治愈率,还可用于严重肾功能不全患者,对慢性肾脏病等特殊人群也有良好的治疗疗效[5]。来迪派韦/索磷布韦(ledipasvir/sofosbuvir,LDV/SOF)方案主要用于GT1型、GT2型、GT4型、GT5型和GT6型感染的青少年和成年CHC患者,其中LDV为NS5A抑制剂。该方案不仅具有良好的抗HCV感染效果,治疗人类免疫缺陷病毒合并HCV感染患者也有良好的疗效[6]。本研究分析了SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF三种DAAs方案治疗CHC患者的疗效,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年1月～2020年12月我院收治的CHC患者123例,诊断符合《丙型肝炎防治指南》[7]的标准。纳入标准：⑴首次接受DAAs治疗,按照疗程完成治疗;⑵年龄>18岁;⑶随访依从性良好。排除标准：⑴合并其他肝炎病毒感染或酒精性肝病、自身免疫性肝病;⑵存在肝硬化或肝衰竭;⑶合并恶性肿瘤;⑷DAAs治疗前6个月内应用过免疫抑制剂治疗。患者签署治疗知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核。

1.2 治疗方法 将患者分为3组,其中52例接受SOF/VEL方案治疗：索磷布韦维帕他韦片(爱尔兰Gilead Sciences公司,注册证号H20180024)400 mg/100 mg口服;43例接受EBR/GZR方案治疗：艾尔巴韦/格拉瑞韦片(爱尔兰MSD International GmbH公司,注册证号H20180017)50mg/100mg口服;28例接受LDV/SOF方案治疗：来迪派韦/索磷布韦片(爱尔兰Gilead Sciences公司,注册证号H20180068)90 mg/ 400 mg口服。3组均治疗12 w。

1.3 血清指标检测 采用实时荧光定量RT-PCR法定量检测血清HCV RNA(广州达安基因股份有限公司);使用日本株式会社日立制作所提供的7600-030全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 疗效判定标准 参考《丙型肝炎防治指南》的标准,评估快速病毒学应答(rapid virological response,RVR)、早期病毒学应答(early virological response,EVR)、治疗结束时病毒学应答(end of treatment virological response,ETVR)和SVR。RVR：在治疗4周时,血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;EVR：在治疗8周时,血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;ETVR：在治疗结束(12周)时,血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;SVR：在治疗结束后停药随访24周时,血清HCV RNA定量<1×103IU/mL。

2 结果

2.1 三组基线资料比较 三组基因型均以GT1b为主,三组性别、年龄和病情等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 三组基线资料比较

2.2 三组疗效比较 三组RVR、EVR、ETVR和SVR比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表2)。

2.3 三组不良反应发生率比较 三组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05,表3)。

表2 三组疗效[n(%)]比较

表3 三组不良反应发生率[n(%)]比较

2.4 三组两年随访结果比较 在三组获得SVR者,分别有45例、36例和23例完成2年监测随访,结果均未发生病毒学复发和病情反复情况,也未出现肝癌发生。

3 讨论

HCV具有较高的基因异质性。根据核苷酸序列不同,可将HCV分为GT1～GT7共7个基因型。不同基因型又能分为多个亚型,我国HCV感染以GT1b为主,而在人类免疫缺陷病毒合并感染和吸毒人群中以GT3和GT6感染更为多见[8]。HCV非结构蛋白包括p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B,其中NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是影响HCV复制的关键蛋白。根据这一结构特点,DAAs被不断开发上市并广泛应用于临床[9]。NS3/4A蛋白酶是HCV多聚蛋白加工和RNA复制过程的关键酶。抑制NS3/4A活性可阻断HCV复制及其多聚蛋白加工成熟。NS3/4A抑制剂的DAAs有GZR、阿舒瑞韦和达诺瑞韦等[10]。NS5A编码产物为病毒复制和装配调节蛋白。NS5A抑制剂的DAAs有LDV、VEL和EBR,而LDV为第一代NS5A抑制剂,主要用于GT1型感染CHC患者,而VEL和EBR则为第二代NS5A抑制剂,也适用于其他GT型感染的CHC[11]。NS5B编码产物是RNA聚合酶,影响HCV的复制和病毒适应能力。核苷酸类NS5B抑制剂对不同GT型HCV的活性相同,且耐药屏障高,是理想的“广谱”抗HCV药物,其代表药物有SOF[12]。目前,我国上市的DAAs药物主要为上述三类。2018年美国肝病学会/美国感染病学会更新的指南也对DAAs治疗方案作出了说明[13],其中SOF/VEL治疗12周是各GT型感染CHC患者的强推荐方案,EBR/GZR治疗12周和LDV/SOF治疗12周则是GT1b型感染CHC的强推荐方案。自2018年以来,上述3种方案也是我国常用的DAAs治疗方案。本文对3种DAAs方案的近期和相对长期预后进行了分析。

治疗不同GT型感染的CHC患者,其结局存在差异[14],故在观察DAAs方案治疗效果时应对不同GT型进行单独分析。本研究虽然3种治疗方案的CHC患者GT型略微差异,但组间比较差异并无统计学意义,除了SOF/VEL方案中有数例GT2a型、GT3a型CHC患者,其他患者均为GT1b型,提示本研究入组病例以GT1b型CHC为主,其他GT型少见,故未对不同GT型患者DAAs治疗效果作出比较。

多项临床试验显示SOF/VEL方案有较高的抗HCV效果和安全性。SOF/VEL作为泛基因型DAAs方案,对伴或不伴肝硬化的CHC患者均有较好的治疗疗效,其SVR高达100%[15]。一项真实世界研究发现,应用SOF/VEL治疗GT1型和GT2型CHC合并失代偿期肝硬化患者也具有良好的疗效,其SVR为92.3%,抗病毒疗效和安全性均较高[16]。本研究应用SOF/VEL治疗患者RVR为96.2%,ETVR和SVR均达100.0%,提示该方案抗HCV治疗疗效好,治愈率高。EBR/GZR方案在不同地区的GT1型感染CHC患者均获得良好的疗效。EBR/GZR对德国地区GT1型CHC患者的治疗效果好,且对提升患者生活质量有帮助[17]。应用EBR/GZR治疗韩国地区GT1型CHC患者SVR高达99%,且该方案在合并高血压、糖尿病和慢性肾脏病患者也具有良好的疗效。该学者研究纳入的12.4%慢性肾脏病患者均获得了SVR,表明该方案疗效和安全性均较高[18]。虽然本研究应用EBR/GZR方案治疗的患者无肾脏病,但有数例高血压和糖尿病患者,所有患者治疗结束均获得病毒学应答,其ETVR和SVR均为100.0%,提示EBR/GZR方案对GT1a型CHC患者疗效显著。LDV/SOF可用于多种GT型CHC患者。有学者研究发现[19],该方案治疗GT2型CHC患者的SVR为96.7%,且在合并肝硬化者SVR略低于未合并肝硬化者。在血液透析合并HCV感染者,应用LDV/SOF方案治疗12周,其SVR达到100%,表明该方案的抗HCV疗效和安全性良好[20]。本研究应用LDV/SOF治疗12周患者ETVR和SVR均达到100%,提示其抗HCV效果显著。本研究发现,三种DAAs方案治疗后血生化学应答率较高,组间无显著性差异。三组RVR、EVR、ETVR和SVR比较,差异也无统计学意义,提示应用SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF方案抗HCV治疗效果均较理想,疗效并无明显的不同。目前,DAAs方案常见的药物不良反应有恶心、乏力等非特异性症状[21]。本研究三种DAAs方案治疗期间也出现数例恶心和乏力等不良反应者,但并未影响DAAs治疗的持续,提示安全性良好。

另据文献报道[22],DAAs治疗获得SVR后发生肝细胞癌的风险为12.2%,即虽然DAAs治疗能成功清除HCV感染,但仍可看到HCV感染相关疾病进展。故观察DAAs治疗后的长期预后,有其必要性。本研究发现,三种DAAs方案治疗患者在完成2年监测随访者中均未发生病毒学复发,也未出现肝功能恶化等病情进展,提示SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF治疗的2年预后良好。

综上所述,SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF抗HCV效果均较为理想,不良反应少,治疗CHC患者后2年预后良好,未出现病毒学复发或病情进展。