慢性乙型肝炎患者二维剪切波肝脏弹性成像定量和外周血ALP/PLT比值的变化研究*

武雯雯,仇艳坤

肝纤维化是慢性肝病患者肝损伤与损伤修复共存的一种病理学状态。肝纤维化程度越严重,肝组织和血管损伤也愈加严重[1,2]。针对部分慢性肝病患者的早期肝纤维化可实现逆转,甚至使肝纤维化彻底消失,反向过渡至病情稳定的慢性肝病状态,预后改善[3]。因此,明确慢性肝病患者肝纤维化状态更有助于后续制定针对性的临床治疗方案。二维剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)是一类非侵袭性超声诊断方法,早期研究证实其检测的肝弹性值变化可用于反映肝组织病变程度和肝纤维化[4]。碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)/血小板(platelet,PLT)比值作为肝功能和血液学指标,与肝病患者肝脏硬度检测值的变化关系密切[5]。本研究分析了应用SWE联合ALP/PLT比值诊断慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化程度的效能,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年5月～2022年5月内蒙古自治区人民医院诊治的CHB患者120例,女性52例,男性68例;年龄为28～63岁,平均年龄为(34.01±5.13)岁。符合慢性乙型肝炎防治指南和中国中西医结合学会肝病专业委员会修订的《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[6]的临床诊断标准。排除标准：(1)合并恶性肿瘤;(2)合并肾脏、肺等其他器官纤维化;(3)药物性或酒精性肝损伤;(4)肝叶切除;(5)肝硬化;(6)哺乳或妊娠期妇女。本研究经我院医学伦理委员会审批,患者签署知情同意书。

1.2 肝活检 所有受试者均接受经皮肝活检检查,获得肝组织长度≥1 cm,可见汇管区数量≥6个。经石蜡包埋,常规切片,行HE和嗜银染色。参考《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[7]的标准进行肝纤维分期。F1期为早期肝纤维化、F2期为出现显著性肝纤维化、F3期为进展期肝纤维化和F4期为早期肝硬化。

1.3 血液和血清指标检测 使用德国西门子股份有限公司生产的Advia Chenmistry XPT型全自动生化分析仪检测血清ALP(武汉赛培生物科技有限公司);常规检测全血PLT水平(美国HZb Science公司)。

1.4 SWE检查 于肝穿刺1周前,使用美国GE公司生产的Logiq e9型超声诊断仪(探头频率：1～6 MHz)及其配套设备检查SWE。指导患者取仰卧位,上肢手臂抬高暴露肝区,采用常规二维超声检查后切换SWE模式,叮嘱患者吸气并屏息4 s,完成SWE检查。在检查过程中避开肝脏内管道结构,选择3.0×4.0 cm感兴趣区(region of interest,ROI),测量评估肝组织硬度的杨氏模量值,重复测量>3次,取中位测量结果。

2 结果

2.1 肝组织病理学检查情况 在120例CHB患者中,经肝组织病理学检查,发现F0/F1期38例(31.7%),F2期32例(26.7%),F3期32例(26.7%)和F4期18例(15.0%)。

2.2 不同肝纤维化分期的CHB患者杨氏模量值和ALP/PLT比值水平比较 不同肝纤维化组血清ALP、血PLT和ALP/PLT比值及杨氏模量值比较差异均有统计学意义(P<0.05),显示出随着肝纤维化分期加重,血清ALP水平升高,外周血PLT计数降低,而ALP/PLT比值和杨氏模量值水平也逐渐升高(P<0.05,表1)。

表1 不同肝纤维化分期患者杨氏模量值和ALP/PLT比值比较

2.3 杨氏模量值和ALP/PLT比值与肝纤维化分期的相关性分析情况 经Spearman相关性分析显示,杨氏模量值和ALP/PLT比值与肝纤维化分期均呈显著性正相关(r=0.79,P<0.05;r=0.75,P<0.05,图1)。

图1 杨氏模量值和ALP/PLT比值与CHB患者肝纤维化分期的相关性分析

3 讨论

肝纤维化是慢性肝炎患者向肝硬化发展过程中的必经阶段。随着肝组织纤维修复与损伤失衡比例的逐渐增大,患者病情呈现进展状态,可持续发展为进展期肝纤维化和早期肝硬化,对肝组织造成不可逆性损伤[8,9]。相关研究表明[10,11],针对F1～F2期肝纤维化患者实施及时有效的治疗方案可最大程度地逆转肝纤维化,而针对F3～F4期肝纤维化患者制定肝硬化预防性治疗方案将有助于改善患者的预后。目前,临床上针对肝纤维程度的诊断以肝穿刺活检为金标准,有一定的创伤,临床应用受限[12,13]。超声SWE检查及血液ALP/PLT比值水平检测可重复性强,更有利于完成临床连续跟踪检测,临床应用价值较大。

SWE检查是一类以物理弹性成像技术为理论基础,通过声辐射力脉冲的多点聚焦作用捕捉肝组织病理状态的剪切波图像,且可通过杨氏模量值定量映射检查结果,具有简便、快速且医疗经济成本低的优点,早期临床研究其辅助诊断乙型肝炎患者肝纤维化的效能较高[14,15]。对76例CHB患者研究后发现,SWE辅助诊断乙型肝炎患者肝纤维化的AUROCs为0.89[16]。在一种基于超声的定量成像方法(谐波运动弹性成像)研究发现,杨氏模量值在不同程度的纤维化小鼠模型和患者均表现出较好的诊断价值[17]。人体不同器官、组织间纤维化病变的发生、发展可能存在类似的病理学变化特征,故结合近些年国内外关于肝纤维化研究的报道,我们尝试验证不同病理学进展阶段的肝纤维化患者是否存在杨氏模量值的差异。ALP/PLT比值是反映肝炎患者肝功能水平的血液学指标。通过对全球不同地区的1615名原发性胆汁性胆管炎患者诊疗数据和预后因素的分析发现,ALP和PLT均是早期胆汁性胆管炎过渡到中期胆汁性胆管炎的独立影响因素[18],认为血液指标ALP和PLT的变化均可能与肝病患者的肝组织病理性进展密切相关。研究发现肝细胞癌患者ALP/PLT比值也有显著的变化,且伴随肝功能损伤程度的加重[19]。ALP水平逐渐升高而PLT计数逐渐降低,进一步证实了ALP/PLT比值与肝组织病理性进展的相关性。本研究在既往研究的基础上,采用SWE及ALP/PLT比值作为研究指标,尝试分析SWE及ALP/PLT比值与CHB患者肝纤维化程度的关系,结果显示,F1期患者ALP、ALP/PLT比值及杨氏模量值水平最低,PLT计数最高,而F2期、F3期和F4期患者依次改变,表明随着慢性肝病患者肝纤维化程度的加重,血清ALP和ALP/PLT比值及杨氏模量值可能在一定区间内表现出升高的趋势,PLT水平则表现出降低趋势。随着慢性肝病患者肝组织纤维化程度不断加重,肝组织应变及应力差距增大,从而导致肝脏超声SWE信号表现逐渐增强[20,21]。此外,随着慢性胆汁性肝病患者肝纤维化程度的加重,肝胆系统功能损伤加重,胆汁无法排除,可能引起ALP水平升高及PLT计数降低[22-25]。本研究结果显示,杨氏模量值和ALP/PLT比值水平均与CHB患者肝纤维化分期呈显著正相关,进一步证实随着慢性肝病患者肝纤维化程度的加重,杨氏模量值及ALP/PLT比值水平均随之升高。本研究分析显示,杨氏模量值和ALP/PLT比值均与CHB患者肝纤维化F1期、F2期、F3期和F4期存在显著性正相关,提示应用杨氏模量值联合ALP/PLT比值可能被用于评估CHB患者肝纤维化程度。因此,本研究组将在未来的研究中尝试扩大应用杨氏模量值及ALP/PLT比值变化诊断慢性肝病患者肝纤维化程度,对分析患者病情进展具有一定的指导意义。

本研究存在一些不足之处,其一为本研究系单中心研究,各分期的肝纤维化患者例数较少;未分析影响杨氏模量值的因素,临床上的很多干扰因素可能影响其检测结果的稳定性;ALP/PLT比值变化也可能受到一些因素的影响。

综上所述,采用超声检测肝脏杨氏模量值及检测血液ALP/PLT比值对判断CHB患者肝纤维化分期有帮助,应用它们诊断显著性肝纤维化可能对临床作出诊治决定有帮助。临床上,对肝纤维化的早期诊断显得越来越重要,因为除了病因治疗外,及时阻断肝纤维化进展对阻断肝硬化和肝癌的发生,改善预后非常重要,因而成为基础和临床研究的焦点。